CSN5介导的免疫逃逸在结肠炎相关结直肠癌发生发展中的作用及其机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81702833
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    杜前明
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Nonresolving inflammation in the intestine predisposes individuals to colitis-associated carcinoma (CAC), which leads to high morbidity and mortality. Immune escape of tumor cells is closely related to the development of CAC. Up to now, the upper regulatory pathway of immune escape of colorectal cancer cells is still poorly understood. Our preliminary studies have shown that the number of macrophages and the secretion of TNF-α in colorectal cancer tissue were significantly higher than that in adjacent normal tissue in the CAC model, and the protein levels of CSN5 (COP9 signalosome subunit 5) and PD-L1 (programmed cell death-ligand 1) were significantly increased. However, the infiltration of CD8+ T lymphocyte was significantly reduced. Our results indicated that TNF-α may promote the immune escape of colorectal cancer cells through activating the p65/CSN5/PD-L1 axis. Various molecular biology methods will be adopted to investigate the mechanism of CSN5 in regulating the immune escape of colorectal cancer cells, which leads to the progression of CAC, in cancer cell-T cell co-culture system and in CSN5 gut-specific knock-out mice. The aim of this study is to investigate the exact role of p65/CSN5/PD-L1 axis in the development of CAC and verify the chemopreventive activity of CSN5 inhibitor. Our study not only provides a new perspective for the pathogenesis of colorectal cancer, but also has important guiding significance for the development of chemopreventive drugs.
结肠炎诱发的结肠癌亚型称为结肠炎相关结直肠癌（CAC）。CAC的发生发展与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关，但其具体机制不详。本课题前期研究证明：小鼠CAC模型肿瘤组织中巨噬细胞数及TNF-α分泌量明显增多，CSN5（COP9 signalosome subunit 5）和PD-L1的蛋白水平显著升高，而CD8+T淋巴细胞浸润明显减少；TNF-α可上调HCT116结肠癌细胞中CSN5和PD-L1的蛋白水平，并抑制T淋巴细胞的免疫效应。为此，我们提出假说：TNF-α可通过激活p65/CSN5/PD-L1信号通路轴促进结肠癌细胞的免疫逃逸。为验证这一假说，本课题拟利用共培养体系和CSN5肠道特异性基因敲除小鼠，多方面阐明CSN5介导结肠癌细胞免疫逃逸的确切机制，明确CSN5抑制剂基于免疫增敏效应的化学预防作用，试图为CAC发病机制的研究提供新的视点，同时为结肠癌化学预防药物的研发提供新策略。

结项摘要

结肠癌的发生发展与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。结肠癌组织中浸润的巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。然而，巨噬细胞源性的细胞因子促进结直肠癌(CRC)细胞免疫逃逸的确切分子机制目前尚不清楚。本课题体内外结果证明：在AOM诱导的结肠癌模型中，脂多糖(LPS)或高胆固醇饮食(HCD)诱导的巨噬细胞可显著促进结直肠癌的发生发展；LPS和poly (I:C)可显著增加CT26细胞同种异体移植瘤的体积；巨噬细胞分泌的CCL5可抑制T淋巴细胞对HT29细胞的杀伤作用，并通过稳定PD-L1促进结肠癌细胞的免疫逃逸。随后，通过对其分子机制进行探究，本课题发现CCL5可促进核因子kappa-B p65/STAT3复合物的结合并提高COP9信号小体5 (CSN5)的转录活性，而CSN5可通过抑制PD-L1的泛素化提高PD-L1的稳定性。人源CRC样本中，CCL5与p-p65、p-STAT3、CSN5以及PD-L1的表达水平密切相关。最后，本课题采用AOM-LPS诱导的结肠癌模型及同种异体移植瘤模型评价了CSN5抑制剂C-15的化学预防作用。综上，本课题利用结肠癌细胞-T淋巴细胞共培养体系和小鼠结肠癌模型，多方面阐明了CSN5介导结肠癌细胞免疫逃逸的确切机制，明确了CSN5抑制剂基于免疫增敏效应的化学预防作用，试图为CRC发病机制的研究提供新的视点，同时为结肠癌化学预防药物的研发提供新策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ginsenoside Rd ameliorates colitis by inducing p62-driven mitophagy-mediated NLRP3 inflammasome inactivation in mice
人参皂苷 Rd 通过诱导小鼠 p62 驱动的线粒体自噬介导的 NLRP3 炎性体失活来改善结肠炎。
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2018.07.010
  • 发表时间：
    2018-09-01
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Liu, Chao;Wang, Jianing;Du, Qianming
  • 通讯作者：
    Du, Qianming
A W/O emulsion mediated film dispersion method for curcumin encapsulated pH-sensitive liposomes in the colon tumor treatment
W/O乳液介导的姜黄素包封pH敏感脂质体在结肠肿瘤治疗中的薄膜分散方法
  • DOI：
    10.1080/03639045.2018.1539099
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Chen, Yi;Du, Qianming;Peng, Jianqing
  • 通讯作者：
    Peng, Jianqing
Macrophage-derived CCL5 facilitates immune escape of colorectal cancer cells via the p65/STAT3-CSN5-PD-L1 pathway
巨噬细胞衍生的 CCL5 通过 p65/STAT3-CSN5-PD-L1 途径促进结直肠癌细胞的免疫逃逸
  • DOI：
    10.1038/s41418-019-0460-0
  • 发表时间：
    2020-06-01
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Liu, Chao;Yao, Zhaoying;Du, Qianming
  • 通讯作者：
    Du, Qianming
Discovery of phosphonamidate IDO1 inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer
发现用于治疗非小细胞肺癌的膦酰胺IDO1抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.111629
  • 发表时间：
    2019-11-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Du, Qianming;Feng, Xi;Bian, Jinlei
  • 通讯作者：
    Bian, Jinlei
FoxO3 reverses 5-fluorouracil resistance in human colorectal cancer cells by inhibiting the Nrf2/TR1 signaling pathway
FoxO3通过抑制Nrf2/TR1信号通路逆转人结直肠癌细胞的5-氟尿嘧啶耐药性
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2019.11.042
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Liu, Chao;Zhao, Yan;Du, Qianming
  • 通讯作者：
    Du, Qianming

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杜前明的其他基金

TWIST1介导的ITGBL1+肿瘤相关成纤维细胞转化加速结肠癌动态演化进程机制及其预防干预研究
  • 批准号：
    82373112
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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