他莫昔芬基于SIRT1调控ERα和AMPK信号通路致非酒精性脂肪肝的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773827
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    江振洲
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3512.药物毒理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Tamoxifen (TAM) is a first-line drug for the treatment of ERα-positive breast cancer, which can cause high incidence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) leading to severe hepatitis and cirrhosis. It has been shown that TAM could promote fatty acid synthesis and inhibit fatty acid β-oxidation. However, mechanism of its upstream pathway is not clear. In our previous study, the results showed that TAM-induced lipid accumulation is related to the regulation of SIRT1， which could be reduced by SIRT1 agonist. According to these findings, this study aims to further explore the mechanism of TAM-induced lipid accumulation via SIRT1-ERα/AMPK signaling pathways and to explain the mechanism that TAM inhibits ERα/LXR by regulating CCAR1/DBC1, which leads to SREBP-1 activation. Meanwhile, effect of TAM on AMPK/SREBP-1 pathway by SIRT1 inhibition is expected to explore, and the mechanism of glucolipid metabolism in the process of lipid accumulation would be explained. This study could provide a theoretical basis for the early warning of TAM side effects, clinical safety medication and the development of NAFLD therapeutic drugs.
他莫昔芬（TAM）是治疗ERα阳性乳腺癌的一线药物，临床使用可致高发的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可进展为脂肪性肝炎和肝硬化。研究表明TAM可促进脂肪酸合成和抑制脂肪酸β氧化，但是其上游的机制并不明确。前期工作表明TAM导致肝脏脂质蓄积与肝脏SIRT1的调控作用有关，SIRT1激动剂可减轻肝脂质蓄积。本研究在前期基础上，进一步考察TAM经SIRT1-ERα/AMPK信号通路诱发NAFLD的作用机制，阐明TAM通过调控CCAR1/DBC1，抑制ERα/LXRα，进而激活SREBP-1的机制；同时，探究TAM抑制SIRT1活性，及对AMPK/SREBP-1通路的作用，阐明糖脂代谢途径在脂质蓄积过程中的机制。研究结果有望阐明TAM可通过非经典雌激素效应途径致NAFLD的新机制，为TAM毒副反应的早期预警，临床安全用药，以及NAFLD治疗药物的研发提供理论依据。

结项摘要

他莫昔芬是治疗ERα阳性乳腺癌的一线药物，临床使用可致高发的非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），可进展为脂肪性肝炎和肝硬化。研究表明他莫昔芬可促进脂肪酸合成，但是其机制并不明确。.本研究旨在阐明他莫昔芬可通过非经典雌激素效应途径致NAFLD的作用机制，阐明过氧化酶体所介导的脂肪酸β氧化及胆汁酸代谢在他莫昔芬作用于肝脏脂质代谢的过程中所发挥的作用，明确SIRT1激动剂及Fatostatin在治疗他莫昔芬所致NAFLD中的重要作用。..本课题发现，肝脏胆固醇含量增加是他莫昔芬诱导的肝脏脂肪变性的主要成因。其机制主要是由于他莫昔芬促进SREBP2入核，调控LDLR转录表达，促进肝外胆固醇向肝脏的转运。Fatoatatin通过抑制SREBP2-LDLR途径有效减轻他莫昔芬诱导的肝脏胆固醇积累。同时我们发现，SIRT1是他莫昔芬诱导的肝脂肪变性的潜在治疗靶点，SIRT1激动剂SRT1720可通过调节大鼠肝脏中的p-FoxO1/LXRα-SREBP1c途径减轻他莫昔芬诱导的肝脂肪变性。此外，课题组证明了他莫昔芬可以激活肝脏核受体FXR，上调ERK/ATK信号通路，抑制胆汁酸合成酶CYP8B1和CYP7B1表达，从而降低人及大鼠体内总胆酸水平，而胆汁酸合成的抑制也是导致肝脏胆固醇蓄积的原因之一。除针对胆固醇代谢的研究外，本研究发现在小鼠HFD模型上给予他莫昔芬可激活ERα-LncRNA Gm35585-EHHADH信号通路，促进过氧化酶体介导的长链脂肪酸β氧化，减轻肝脏中的甘油三酯的积聚。..综上，研究成果为他莫昔芬可为其毒副反应早期预警、临床安全合理用药以及开发有效的NAFLD治疗药物提供重要的理论依据和实验支撑。

项目成果

期刊论文数量（27）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A potential therapeutic effect of catalpol in Duchenne muscular dystrophy revealed by binding with TAK1.
通过与 TAK1 结合揭示梓醇对杜氏肌营养不良症的潜在治疗作用
  • DOI：
    10.1002/jcsm.12581
  • 发表时间：
    2020-10
  • 期刊：
    Journal of cachexia, sarcopenia and muscle
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu D;Zhao L;Jiang J;Li S;Sun Z;Huang X;Li C;Wang T;Sun L;Li X;Jiang Z;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L
他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝的机制研究进展
  • DOI：
    10.12092/j.issn.1009-2501.2018.06.020
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国临床药理学与治疗学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈曦;凌嘉伟;丁嘉欣;江振洲;张陆勇
  • 通讯作者：
    张陆勇
Dual effect of T helper cell 17 (Th17) and regulatory T cell (Treg) in liver pathological process: From occurrence to end stage of disease
辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）在肝脏病理过程中的双重作用：从疾病发生到终末期
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2019.01.005
  • 发表时间：
    2019-04-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang, Haoran;Jiang, Zhenzhou;Zhang, Luyong
  • 通讯作者：
    Zhang, Luyong
Triptolide-induced hepatotoxicity via apoptosis and autophagy in zebrafish
雷公藤甲素通过细胞凋亡和自噬诱导斑马鱼肝毒性
  • DOI：
    10.1002/jat.3837
  • 发表时间：
    2019-07-19
  • 期刊：
    JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Huo, Jingting;Yu, Qinwei;Zhang, Luyong
  • 通讯作者：
    Zhang, Luyong
The hypoglycemic mechanism of catalpol involves increased AMPK-mediated mitochondrial biogenesis
梓醇的降血糖机制涉及增加 AMPK 介导的线粒体生物合成
  • DOI：
    10.1038/s41401-019-0345-2
  • 发表时间：
    2020-01-14
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Xu，Deng-qiu;Li，Chun-jie;Wang，Tao
  • 通讯作者：
    Wang，Tao

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

转运体介导中药与化学药相互作用研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王静静;江振洲;张陆勇;黄鑫
  • 通讯作者：
    黄鑫
2,4- 二甲氧基苯乙胺类 α1- 肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药物依赖性杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    江振洲;习保民;王涛;倪沛洲
  • 通讯作者：
    倪沛洲
Rho激酶抑制剂诱导PC12和PC12Adh细胞突起生长的差异比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    云南大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    却翎;段为钢;张陆勇;江振洲
  • 通讯作者：
    江振洲
LC-MS/MS在临床内源性类固醇激素分析中的方法研究和应用进展
  • DOI：
    10.16155/j.0254-1793.2018.07.02
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    药物分析杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐玲燕;杜娟;吴伟;沈青青;江振洲;张陆勇;黄鑫
  • 通讯作者：
    黄鑫
鸡骨草总黄酮碳苷对乙硫氨酸导致的小鼠脂肪肝的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国临床药理学与治疗学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈蜜;江振洲;汪豪;张陆勇
  • 通讯作者：
    张陆勇

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

江振洲的其他基金

NK细胞功能相关蛋白MHC-I和MULT-1在雷公藤甲素介导肝脏过度免疫应答中的作用及机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    52 万元
  • 项目类别：
    面上项目
雷公藤多苷增强肝脏对炎性刺激敏感性诱发肝损伤的机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
雌激素及胆汁酸基于cAMP-AMPK-HNF1α-FXR通路调控胆汁淤积的作用机制研究
  • 批准号：
    81573514
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    50.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
吡嗪酰胺大鼠肝毒性作用机制与毒性生物标志物研究
  • 批准号：
    81273604
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    68.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码