基于生物正交反应快速发现靶向诱导STAT3蛋白降解缀合物及其在结直肠癌中的治疗应用探索

Aberrant activation of STAT3（Signal transducer and activator of transcription 3）is an important pathogenic factor for colorectal cancer, and STAT3 inhibition represents a promising strategy for treating colorectal cancer. While due to the lack of suitable binding pockets that directly modulate protein function, discovery of inhibitors targeting STAT3 remains challenging. Induced protein degradation by PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) can selectively ubiquitinate interest proteins, leading to subsequent proteasome-mediated degradation. In this project, we focus on the hurdle in the research of PROTACs: the suitability of E3 ligase ligand and STAT3 protein ligand. We plan to utilize the bioorthogonal reaction to efficiently discover E3 ligase-based PROTACs to degrade STAT3 and explore its applications in colorectal cancer therapy. The information of E3 ligase ligand and STAT3 ligand will be incorporated into the design of PROTACs. The well-matched PROTACs will be evaluated for the binding affinity with E3 ligase and STAT3, the induced STAT3 degradation effects and the systematic mechanism of STAT3 downregulation. The optimized PROTACs will be further investigated in the cellular and in vivo models of colorectal cancer to explore the therapeutic applications of induced STAT3 degradation.

信号转导和转录激活因子3（STAT3）的异常活化是结直肠癌发生发展的重要分子机制，其已成为结直肠癌治疗的重要靶点。由于难以通过结合和占据靶标特定位点的方式调控其活性，开发靶向STAT3抑制剂面临较大挑战。本项目提出“靶向诱导蛋白降解策略”诱导STAT3泛素化降解，下调细胞内STAT3蛋白含量从而抑制其活性。本研究围绕靶向诱导蛋白降解缀合物中E3连接酶配体和STAT3蛋白配体的适配性问题开展工作。主要目标是利用生物正交反应快速发现靶向诱导STAT3蛋白降解缀合物治疗结直肠癌。主要思路是通过分析缀合物中双功能单元结构特征，设计合成叠氮和炔构建块，利用生物正交反应快速发现靶向诱导蛋白降解缀合物，并对缀合物进行E3连接酶和STAT3蛋白结合、STAT3蛋白泛素化降解等系统化评价，阐明该缀合物通过泛素E3连接酶介导STAT3蛋白泛素化降解的机制，探索此类缀合物在体外和体内的结直肠癌模型中的治疗效果。

信号转导和转录激活因子3（STAT3）的异常活化是多种癌症发生发展的重要分子机制，因此，靶向 STAT3 信号转导通路已成为肿瘤治疗的新策略。然而，由于难以通过结合和占据靶标特定位点的方式调控其活性，开发靶向STAT3抑制剂面临较大挑战。本项目创新性地使用“靶向诱导蛋白降解策略”，设计靶向诱导STAT3蛋白降解缀合物，直接下调肿瘤细胞内STAT3蛋白含量从而抑制其活性。本项目研究中，我们系统归纳和总结了现有的各类泛素E3连接酶识别配体和STAT3 蛋白结合配体的化学结构信息，解析并筛选了高亲和力的优势配体，建立了相应的配体结构库。同时，为了进一步扩展适配的E3连接酶Keap1和目的蛋白STAT3小分子配体库，我们进行了新型Keap1和STAT3小分子配体的筛选、设计和发现工作，得到了高活性且结构多样的Keap1和STAT3小分子配体，丰富了诱导STAT3蛋白降解缀合物各功能单元的多样性。基于我们所建立的叠氮和炔基构建块，我们利用细胞内生物正交反应高效快速获得了多个靶向STAT3小分子protac和核酸类protac，并通过高通量筛选和构效关系研究获得了3个具有显著降解肿瘤细胞内STAT3及其磷酸化pSTAT3蛋白水平的小分子降解剂。然而，该类STAT3降解剂的体内药代动力学性质仍有较大的优化空间，后期的基于成药性优化策略将更有助于该类化合物的体内抗癌活性应用。

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