内源性一氧化氮合酶抑制剂ADMA对血压及心肌肥厚的影响

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基本信息

  • 批准号：
    30900616
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    方媛
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0213.血压调节异常与高血压病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

近年研究证明，血管内皮功能失调是原发性高血压发生的一个重要病理生理基础，而一氧化氮合酶(NOS) 活性受抑则可能与盐敏感性高血压的发生密切关联。内源性NOS抑制物-非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA) 能竞争性地抑制NOS,减少NO合成，与血管内皮功能失调相关。动物实验发现，给予DS大鼠高盐饮食伴随血压升高，尿ADMA的排泌增加；我们近期的试验结果显示，给予血压正常的人群盐负荷后，盐敏感者的血浆ADMA显著升高且与MBP呈正相关关系，而盐不敏感者的变化不著，提示由盐摄入导致的NO系统及ADMA的变化可能与高血压患者盐敏感机制有关。本实验以盐敏感大鼠和自发性高血压大鼠为研究对象，采用RNA 干扰技术对其ADMA基因进行抑制，观察ADMA表达变化和血压及心肌肥厚之间的关系，旨在探讨ADMA在盐敏感性高血压发生机制中的作用。

结项摘要

经过三年的研究工作，完成了原计划动物实验及细胞学实验的内容，并在其基础上做了一些拓展性研究。动物实验分两部分，第一部分对大鼠进行高盐、高盐补钾干预后测定ADMA-NO系统及其生成代谢相关激酶发现：1. 高盐组大鼠血压明显升高，且伴随有ADMA生成增多，说明高盐介导的盐敏感大鼠血压升高可能与体内ADMA含量增高、抑制NO生成相关。补钾干预后，ADMA浓度降低，高盐对血压的作用被抑制，说明补钾饮食可能通过减少ADMA发挥降低血压和内皮功能保护的作用。2. 高盐负荷后盐敏感大鼠血管内皮ADMA生成激酶—蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT-I）的表达量高于其高盐补钾组（P＜0.05），而其代谢相关激酶二甲基精氨酸二甲胺水解酶-Ⅱ（DDAH-II）的表达量明显低于正常盐组（P＜0.05），补钾可增加DDAH-II的表达（P＜0.05）。说明ADMA生成代谢相关激酶的紊乱是盐介导血清ADMA水平升高的重要原因，而补钾可能通过纠正该紊乱逆转高盐介导的血压升高和血管损伤作用。动物实验第二部分对大鼠进行高盐、高盐+肼屈嗪干预后，发现：盐独立于血压之外，对PRMT-I和DDAH-II的生成和代谢有一定程度的影响，从而导致ADMA-NO系统的改变，说明盐敏感大鼠的内皮功能紊乱由血压和盐共同决定，对盐敏感性高血压的发生机制有了进一步的阐明。细胞实验发现：1、高盐组的细胞上清液中ADMA浓度较对照组明显升高，而RNA干扰（siRNA）治疗后ADMA浓度显著减少（P＜0.05）；高盐组细胞上清液NO浓度最低，siRNA治疗后NO浓度显著回升。说明高盐干预可直接影响细胞ADMA-NO系统的生成，而RNA干扰则可阻断这一过程。从而在细胞层面上观察到盐对血压作用的相关机制。2、PRMT-1，RhoA和Rock-1 mRNA呈现随盐浓度升高而表达增加的趋势；相反，DDAH-2和eNOS则呈现随盐浓度升高而表达降低的趋势。各指标的蛋白表达与mRNA的表达呈现相似的趋势。这从ADMA的上游水平说明盐影响其生成代谢进而影响血压的机制。3、在RNA干扰方面，高盐干预+siRNA治疗组细胞PRMT-1 mRNA及其蛋白表达明显下降；RhoA蛋白表达及ROCK-1的活性在siRNA干预组也较对照组显著降低。说明RNA干扰对ADMA系统的抑制起到了一定作用，从而为高血压的基因治疗治疗提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Potassium supplement ameliorates salt-induced haemostatic abnormalities in normotensive subjects
钾补充剂可改善血压正常受试者由盐引起的止血异常
  • DOI：
    10.1080/ac.66.5.2131090
  • 发表时间：
    2011-10
  • 期刊：
    Acta Cardiologica
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    LIU fuqiang
  • 通讯作者：
    LIU fuqiang
青年高血压血管内皮功能损伤及早期动脉硬化改变
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华预防医学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    王静;LIU Wei-min;FANG Yuan;LIU Zhi-quan;牟建军;任洁;刘卫民;方媛;刘治全;WANG Jing;MU Jian-jun;REN Jie
  • 通讯作者：
    REN Jie
高盐摄入及补钾对健康成人QT间期离散度的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华心律失常学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    蒋伟;MU Jian-jun;LIAN Qiu-fang;LIU Fu-qiang;WANG Bao-li;ZHANG Min;WU Guan-ji;HUANG Qiang;牟建军;廉秋芳;刘富强;王宝莉;张敏;吴冠吉;黄强;JIANG Wei
  • 通讯作者：
    JIANG Wei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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