PFOS对神经突触可塑性的影响及其机理研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21177020
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0万
负责人：
刘薇
依托单位：
大连理工大学
学科分类：
B0607.环境毒理与健康
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
冷松；王法琦；王凡；于明曦；李崇磊；郭莉；
关键词：
大鼠学习记忆突触可塑性全氟辛烷磺酸

项目摘要

以前期研究中发现的PFOS引起海马细胞内钙离子升高、学习记忆能力下降作为切入点，采用对照组母鼠和PFOS暴露母鼠所产的仔鼠进行交叉哺养方法，制作出生前后均不暴露（对照组），出生前暴露而出生后不暴露组，出生前未暴露而出生后暴露的仔鼠PFOS暴露模型动物。首次探讨PFOS介导海马细胞内钙离子浓度升高，对与钙离子密切相关的凋亡基因ALG、ADPK2、Bcl-2、P53和 BNGF基因表达的影响；对细胞内Ca2+/CaMKⅡ、Ras-Raf-MAPK、Ca2+/CaMK Ⅳ信号通路、AM-PA受体通道和CREB基因表达与CREB磷酸化的影响；对学习记忆能力、LTP和LTD的影响。从基因、蛋白、细胞内第二信息转导通路和电生理水平，阐明PFOS对神经发育敏感期突触可塑性的影响及其作用机理。研究结果将丰富有关PFOS的毒性资料，为PFOS健康风险评价提供科学依据，是对PFOS毒理学研究的重要科学贡献。

结项摘要

基于前期研究中发现的全氟辛烷磺酸(PFOS)引起神经元细胞内钙离子升高、学习记忆能力下降，本项目重点研究钙离子介导的关键因素对神经发育敏感期突触可塑性的影响及其机制。利用交叉哺育模型模拟出生前/后暴露，通过长时程增强(LTP)模型评估PFOS对神经突触可塑性的影响，并从神经元细胞发育、凋亡、钙信号转导通路的调控等角度探讨了PFOS神经发育毒性机理。. 出生前暴露导致胚胎期和出生早期仔鼠血清和脑组织中较高的PFOS累积水平，且出生第一天海马组织浓度高于血清浓度。发育期PFOS暴露造成仔鼠学习记忆能力下降，表现为逃避潜伏期和潜伏距离延长。尽管出生前暴露组仔鼠海马中PFOS浓度低于出生后暴露组，但学习记忆能力损伤程度与出生后暴露组相当甚至更强。神经电生理学研究结果显示PFOS发育期亚慢性暴露显著抑制大鼠海马CA1区LTP的诱导和维持，抑制PPF的易化。PFOS暴露诱导神经元细胞内钙离子浓度升高、凋亡调控因子alg-2和dapk2表达上调，抑制抗凋亡因子BCL-2，导致细胞凋亡升高。神经发育关键蛋白GAP-43、NCAM1、NGF、BDNF在PFOS暴露后表达水平下调。PFOS暴露导致CaM/CaMKII、Ras-Raf-MAPK和cAMP/PKA钙信号通路异常，其中cAMP、PKA和p-CREB的变化趋势一致，提示PFOS在大脑发育成熟期主要通过cAMP/PKA-信号通路抑制CREB的磷酸化作用。出生前PFOS暴露产生的钙信号通路关键蛋白的影响与出生后暴露的影响相当，且出生前暴露组神经元细胞钙离子浓度高于出生后暴露组。. PFOS对LTP的抑制与其损伤学习记忆能力的结果一致，本研究首次通过体内LTP记录为PFOS的发育神经毒性提供了电生理学依据。并揭示发育期PFOS暴露介导细胞内游离钙离子浓度升高，干扰钙信号通路的正常调控，影响神经系统发育，导致神经细胞凋亡升高，损伤神经突触可塑性，从而抑制学习记忆能力的形成。PFOS造成仔鼠的学习记忆能力下降的关键“暴露窗口”是胚胎期，钙稳态调控失衡是其重要机制。