发展多尺度模拟方法紧密结合光谱技术以研究蛋白质折叠的动力学机理

Protein folding is the most basic process of all biological.life. It has vital scientific significance and academic value that profoundly understand the mechanisms of microscopic dynamics of the protein folding and misfolding and their competition. We will develop an accurate, reasonable, and effective multi-scale simulation method: through bottom-up "Coarse-Gained" simulation method to obtain longer thermodynamic distribution and complete dynamic.sampling ensemble; using top-down "Reverse-Mapping" simulation method to convert.coarse-grained simulation trajectory into fully atomistic simulation trajectory;.and after spectrum calculation to closely combine with ultrafast spectroscopy experiments; thus to theoretically investigate the micro-structure and statistical.distribution of the complex and typical protein macromolecules, and the thermodynamics and kinetics of protein folding deeply and systematically. We will.further improve the hybrid particle-field simulation method, through the introduction of electrostatic interactions between particles to coarse-grained simulate the folding process of protein macromolecules in aqueous solution for a.long time (microseconds or more). In the meantime, we will develop "Reverse Mapping".method to provide the assistance to study the thermodynamic and kinetic mechanism.of protein at the molecular level. The proposed technology will be used to help.explain the cause of protein misfolding disease such as Parkinson's disease.

蛋白质折叠是一切生物生命活动的最基本过程。深刻地理解蛋白质折叠和误折.叠的微观动力学机理及其相互竞争机制，具有至关重要的科学意义和学术价值。我们将发展一套准确、合理、有效的多尺度模拟方法：通过自下而上的"粗粒化"模拟方法获得更长时间的热力学分布和动力学完备采样系综；利用自上而下的"反映射"模拟方法把粗粒化模拟轨迹转化成全原子模拟轨迹；通过光谱计算进而与超快相关光谱实验技术紧密结合起来，对复杂而典型的蛋白质大分子的微观结构和统计分布以及折叠热力学和动力学机理进行系统而深入的理论研究。我们将进一步完善杂化粒子场的模拟方法，通过引入粒子间的静电相互作用以更好地粗粒化模拟蛋白质大分子在水溶液中长时间（微秒以上）折叠过程。同时，我们将发展反映射模拟方法，为研究蛋白质在分子水平上的微观热力学和动力学机制提供帮助。这里提议的技术将被用来协助解释导致帕金森氏症等蛋白质误折叠疾病的致病机理。

蛋白质折叠是一切生物生命活动的最基本过程。深刻地理解蛋白质折叠和误折叠的微观动力学机理及其相互竞争机制具有至关重要的科学意义和学术价值。我们发展和完善了杂化粒子场的模拟方法（MD-SCF），构建了合理的粗粒化模型和调控了模拟参数。通过自下而上的“粗粒化”模拟方法，获得了更长时间（微秒级）的热力学分布和动力学完备采样系综。从粗粒化模拟轨迹出发，我们发展了针对复杂而典型蛋白质大分子的自上而下的“反映射”模拟方法。通过一系列优化和参数调控，获得了合理的蛋白质大分子的全原子模拟轨迹系综。通过计算蛋白质大分子的结构均方差、氢键和回转半径，以及对自由能表面的构建，获得了蛋白质大分子的稳定态区域，观测到了蛋白质折叠和误折叠的不同演化阶段。在此基础上，我们获得的光谱计算结果与实验结果相一致。因此，利用我们建议的多尺度模拟模型，可以有效地研究蛋白质大分子的微观结构和统计分布，为蛋白质折叠和误折叠的微观热力学和动力学机制的研究提供可靠的理论帮助。

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