双向调控模式识别受体（PRRs）逆转肿瘤化疗抵抗的药物分子设计

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803358
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    马瑶
  • 依托单位：
    中国医学科学院药物研究所
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Chemo-resistance is the main cause for the failure of clinical cancer treatment. Acquired chemo-resistance can be mediate by tumor microenvironment (TME), in which tumor cells are protected from apoptosis induced by the chemotherapy. Pattern recognition receptors (PRRs) are bifacial in the regulation of TME mediated chemo-resistance. NOD1/2 signaling activated by DAMPs can induce production of inflammation cytokines and TME remodeling, resulting in chemo-resistance. In contrast, activation of TLR7 in plasmacytoid dendritic cells (pDCs) can overcome immune tolerance by releasing type I IFNs. In this project, chemo-resistance tumor bearing mice will be treated by NOD1/2 antagonist combined with TLR7 agonist. The molecular mechanisms underlying targeting different PRRs to reverse tumor resistance against chemotherapy will be explored. By using the strategy of designed multiple ligands (DMLs), novel bifunctional drug candidates that can both inhibit NOD1/2 and activate TLR7 signaling will be designed, synthesized, screened and investigated. Reversing chemo-resistance by modulating different PRRs in one single molecule will finally achieved.
化疗抵抗是临床癌症治疗失败的最主要原因，肿瘤微环境（TME）可介导肿瘤获得性耐药并抵抗化疗所致的细胞凋亡。模式识别受体（PRRs）对TME介导的化疗抵抗具有双向调控的作用，一方面NOD1/2等PRRs识别TME中化疗所致的损伤相关模式分子（DAMPs），激活下游炎症通路，促进TME重塑，导致肿瘤的药物抵抗；另一方面，TLR7等PRRs介导浆细胞样树突状细胞（pDCs）的活化，释放I型干扰素（Type I IFNs），打破TME中的免疫耐受。本项目拟利用耐药肿瘤动物模型，在拮抗NOD1/2的基础上，同步激动TLR7，探讨双向调控PRRs在化疗所致TME介导的药物抵抗过程中的作用机制以及打破肿瘤化疗TME抵抗的条件；并运用多靶点药物分子设计的策略，合成并筛选得到新型双靶点小分子药物候选物，实现单一化合物双向调节不同PRRs逆转肿瘤化疗抵抗的目的。

结项摘要

核苷酸结合寡聚结构域蛋白1和2 (NOD1/2)受体是潜在的免疫检查点。本项目通过化合物库筛选发现了两个具有潜在NOD1/2拮抗活性的苗头化合物， 通过结构和代谢位点的修饰，最终发现了NOD1/2双拮抗剂，该化合物在黑色素B16F10荷瘤小鼠体内可显著增敏化疗药物对肿瘤的治疗效果， 逆转肿瘤化疗抵抗，具有进一步研究和开发的价值。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of benzofused five-membered sultams, potent dual NOD1/NOD2 antagonists in vitro and in vivo
苯并稠合五元磺内酯、强效双重 NOD1/NOD2 拮抗剂的体外和体内鉴定
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112575
  • 发表时间：
    2020-10-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Ma, Yao;Li, Xueyuan;Liu, Gang
  • 通讯作者：
    Liu, Gang
Nonpeptidic quinazolinone derivatives as dual nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor 1/2 antagonists for adjuvant cancer chemotherapy
非肽喹唑啉酮衍生物作为双核苷酸结合寡聚结构域样受体 1/2 拮抗剂用于辅助癌症化疗
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112723
  • 发表时间：
    2020-12-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Ma, Yao;Yang, Jingshu;Liu, Gang
  • 通讯作者：
    Liu, Gang

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其他文献

鄂尔多斯盆地中晚三叠世延长期沉积演化
  • DOI：
    10.16152/j.cnki.xdxbzr.2019-04-013
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    西北大学学报. 自然科学版
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李文厚;刘溪;张倩;郭艳琴;李克永;袁珍;王妍;马瑶;白金莉;杨博;李兆雨
  • 通讯作者：
    李兆雨
Muramyl Dipeptides Derivative and Paclitaxel Conjugate (MTC-220) Simultaneously Prevents Tumor Growth and Metastasis in Mice.
胞壁酰二肽
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    赵楠;刘刚;马瑶
  • 通讯作者：
    马瑶
李三系的商系
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Communications in Algebra
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    马瑶;陈良云;林洁
  • 通讯作者：
    林洁
叉毛蓬体外抗氧化活性的研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    石河子大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孙叶帅;朱林;马瑶;杨红兵（通讯）
  • 通讯作者：
    杨红兵（通讯）
合成双射流及其流动控制技术研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    空气动力学学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    罗振兵;夏智勋;邓雄;王林;李玉杰;马瑶;王俊伟;彭磊;蒋浩;杨升科;杨瑞
  • 通讯作者：
    杨瑞

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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