超分辨成像方法建立乳腺癌细胞中生长因子受体聚合与蛋白激酶活化之间的定量预测模型

Targeted biological agents that aim to inhibit specific membrane receptors, such as EGFR and its related family members, have been widely applied in both oncological researches and clinical trials for a majority of tumor types including breast, lung, gastrointestinal and urological malignancies. These receptors are believed to play important roles in cancer development and progression by activating critical protein kinases via complex signaling pathways. However, only a small portion of patients with overexpression of such receptors respond to specific molecular-targeted therapies. Improvement requires identification of definitive predictive biomarkers and biophysical organizations of them, which remain very challenging. Here we propose to use our super-resolution imaging technique to reveal the organizational status of oligomerization of several critical growth factor receptors, and, with developed mathematical tools, to derive an image parameters-based model for the prediction of protein kinase activation in breast cancer cells, probing the non-genetic cell-to-cell heterogeneity. Our suite of technologies will greatly advance the understanding of breast cancer development, and set a potent approach to achieve the ultimate goal of enabling more informed personalized molecular-targeted therapies and more accurate clinical prognosis.

抑制特定细胞膜受体——例如人表皮生长因子受体——的靶向生物制剂已被广泛应用于大多数肿瘤类型的研究和临床试验，包括乳腺癌，肺癌，胃肠癌，泌尿系统癌症等等。这些受体通过复杂的信号传递通路激活关键的蛋白激酶，在癌症发生发育中扮演重要角色。然而，在过表达这些受体的病人中，仅有一小部分对特定分子靶向治疗有反应。要改善医疗效果，必须能够识别确定性预测生物标记物并了解它们的生物物理组构，而这依然是非常有挑战性的。这里我们提出用我们的超分辨率成像技术揭示几种关键生长因子受体寡聚的组构状态，结合特别发展的数学工具，建立一个基于图像参数的模型以预测乳腺癌细胞中的蛋白激酶活化，探索癌细胞间非基因因素的异质性。我们的整套技术将极大地促进对乳腺癌发育的了解，并为达到对癌症更知情的个人化分子靶向治疗和更准确的临床预后这一最终目标开辟一个强力有效的方法途径。

对于乳腺癌、肺癌等多种癌症，生长因子受体在其发生发育中扮演重要角色。细胞膜上的这些受体在与它们对应的生长因子结合后发生聚合并被激活，通过复杂的信号传递通路激活关键的蛋白激酶，从而调控癌细胞的生长与增殖。因此，抑制特定细胞膜受体——例如人表皮生长因子受体——的靶向生物制剂已被广泛应用于大多数肿瘤类型的研究和临床试验，包括乳腺癌，肺癌，胃肠癌，泌尿系统癌症等等。然而，在过表达这些受体的病人中，仅有一小部分对特定分子靶向治疗有反应。要改善医疗效果，必须能够识别确定性预测生物标记物并了解它们的生物物理组构，以及这些组构参数和癌细胞生长激活之间的关联。而这依然是非常有挑战性的。在这项研究中我们发展了一种双通道超分辨率荧光成像技术，对不同波长量子点标记的两种关键生长因子受体EGFR和c-Met的寡聚体成像，并提取出其聚合度（N）、单体间距（d）和异聚组分比（s）等生物物理参数。随后我们发展了一套贝叶斯统计方法，建立了基于这些超分辨图像参数的定量模型，以精准预测（92%准确度）乳腺癌细胞中的蛋白激酶MAPK的磷酸化（即活化）度，探索癌细胞间非基因因素的异质性。我们的整套技术将极大地促进对乳腺癌发育的了解，并为达到对癌症更知情的个人化分子靶向治疗和更准确的临床预后这一最终目标开辟一个强力有效的方法途径。

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