莲子心中逆转CML伊马替尼耐药新颖苄基异喹啉类生物碱的发现与研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703384
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.1万
  • 负责人：
    蒋跃平
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H3402.天然药物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Imatinib is now the first-line drug to treatment of chronic myeloid leukemia (CML). On account of resistance and few drugs to reverse its resistance in clinically, it is indispensable to hunter for lead compounds to reverse imatinib resistance in CML. In our previous studies, it was confirmed that the total alkaloid without significant cytotoxic activity in embryo of the seed of Nelumbo nucifera GAERTN. can enhanced imatinib on the inhibition to proliferation of K562/G01 cell, and that neferine can significantly enhanced the sensitivity of imatinib to CML primitive cell. Based on the previous study and guided by the LC-DAD-MS/MS, we systematically study on the chemical composition of total alkaloid by activity guided with integrated use of various separation methods and kinds of identification technologies, such as preparative high speed countercurrent chromatography, preparative HPLC, NMR, and X-ray crystallography. This project adopts the reverse transcription real-time fluorescent quantitative PCR (Real-time qPCR) method to clarify the activity mechanism of benzylisoquinoline alkaloids with strong activity for reversing imatinib resistance in CML on multi-gene targets, expecting to find lead compounds with novel structure and strong activity, and to lay the foundation for innovative drug research and development.
伊马替尼是目前治疗慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）的一线药物，但容易耐药，而临床上针对此问题的药物选择性很少，故寻找逆转CML伊马替尼耐药的先导化合物很有必要。本项目前期确证了无明显细胞毒活性的莲子心总生物碱具有增强伊马替尼抑制K562/G01细胞增殖的作用，且发现其中甲基莲心碱能明显增强伊马替尼对CML原代细胞的敏感性。在此基础上，以LC-DAD-MS/MS技术为指导，综合运用制备高速逆流色谱、制备HPLC等分离手段以及NMR、X-射线单晶衍射等鉴定技术，通过活性跟踪对总生物碱的化学成分进行深入系统研究，并且采用逆转录实时定量荧光PCR（Real-time qPCR）法在多个基因靶点上研究强活性苄基异喹啉生物碱逆转CML伊马替尼耐药机制，期望发现结构新颖，活性强的先导化合物，为创新药物研究和开发奠定基础。

结项摘要

伊马替尼是目前治疗慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）的一线药物，但容易耐药，而临床上针对此问题的药物选择性很少，故从中药中寻找逆转CML伊马替尼耐药的活性成分具有积极意义。我们前期研究发现莲子心中苄基异喹啉类生物碱具有逆转伊马替尼CML耐药的活性。因此，本项目对莲子心的化学成分及其耐药活性和机制进行研究。首先本项目利用LC-MS对莲子心中的化学成分进行了分析，分析鉴定了60个化学成分，包括5个潜在的新成分，3个首次从莲子心中报道的成分。利用多种色谱方法从莲子心中分离了25个单体成分，利用NMR等光谱技术鉴定了18个，包括1个新的化合物，6个首次从莲子心报道的成分。其次，本项目研究发现莲子心中不同浓度的总生物碱均具有增加伊马替尼敏感性的活性。本项目还利用网络药理学技术对莲子心中苄基异喹啉类生物碱的抗白血病耐药活性就行了研究，发现了其潜在作用的核心靶点和核心通路，为莲子心中苄基异喹啉类生物碱逆转伊马替尼CML耐药提供了线索。另外我们通过细胞实验还发现莲子心中生物碱具有抑制聚（ADP核酸）聚合酶（PARP）剪切体（cleaved PARP）的表达的作用，提示我们莲子心中的苄基异喹啉类生物碱具有潜在通过抑制PARP-1介导的DNA损伤修复来增加伊马替尼对慢粒细胞白血病的敏感性。另外本项目还对莲子心化学成分的其他活性进行了探索性研究。这些研究内容丰富了莲子心的化学成分，为基于莲子心寻找逆转白血病耐药的先导化合物奠定了基础，为后续对莲子心苄基异喹啉类生物碱逆转白血病耐药活性的深入研究提供了线索。该项目执行期间发表了6篇科研论文：4篇SCI和2篇中文核心期刊, 申请了1项专利。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
An integrated strategy to rapidly characterize non-targeted benzylisoquinoline alkaloids from Plumula nelumbinis ethanol extract using UHPLC/Q-orbitrap HRMS
使用 UHPLC/Q-orbitrap HRMS 快速表征莲子心乙醇提取物中非靶向苄基异喹啉生物碱的综合策略
  • DOI：
    10.1016/j.ijms.2018.06.002
  • 发表时间：
    2018-09-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Jiang, Yueping;Liu, Rui;Liu, Shao
  • 通讯作者：
    Liu, Shao
莲子心镇静催眠作用研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中南药学
  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘曼华;蒋跃平;刘斌;刘韶
  • 通讯作者：
    刘韶
Characterization of polysaccharides and their antioxidant properties from Plumula nelumbinis.
莲子心多糖的表征及其抗氧化特性
  • DOI：
    10.1016/j.jsps.2018.02.026
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    Saudi pharmaceutical journal : SPJ : the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiang Y;Zi W;Pei Z;Liu S
  • 通讯作者：
    Liu S
Neferine and lianzixin extracts have protective effects on undifferentiated caffeine-damaged PC12 cells
莲心碱和莲子心提取物对咖啡因损伤的未分化 PC12 细胞具有保护作用
  • DOI：
    10.1186/s12906-020-2872-2
  • 发表时间：
    2020-03-06
  • 期刊：
    BMC COMPLEMENTARY MEDICINE AND THERAPIES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Chen, Jingjing;Tang, Mimi;Liu, Shao
  • 通讯作者：
    Liu, Shao
基于网络药理学的莲子心中生物碱类成分发挥传统安神功效的药理机制研究
  • DOI：
    10.19540/j.cnki.cjcmm.20190603.403
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国中药杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    蒋跃平;陈章义;莫芳;刘敏;黄琪;刘韶
  • 通讯作者：
    刘韶

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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