运动神经损伤引起DRG神经元电压门控钠通道上调及其机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30900436
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    臧颖
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    C0904.感觉与运动系统神经生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

电压门控钠通道是决定神经元动作电位产生和扩布的重要因素，其中Nav1.3、Nav1.8、Nav1.9在感觉神经元上的异常表达与病理性疼痛的形成密切相关，控制上述钠通道的异常表达可有效缓解病理性疼痛的维持。但迄今为止，外周神经损伤如何引起钠通道表达改变并参与病理性疼痛的形成尚不清楚。肿瘤坏死因子α（TNF-α）在病理性疼痛形成中具有重要作用，外周神经损伤引起的背根神经节（DRG）内TNF-α上调是否通过影响钠通道的正常表达诱发痛过敏有待研究。本项目拟采用多种方法（1）确定大鼠腰5前根切断后其痛行为反应及未损伤的DRG内Nav1.3、Nav1.6、Nav1.8、Nav1.9蛋白和基因表达情况；（2）检测在体和离体培养的DRG神经元内TNF-α与上述钠通道异常表达之间的因果关系；（3）阐明抑制TNF-α激活的下游信号转导途径对上述钠通道表达的影响，从而为有效治疗病理性疼痛提供新的靶点。

结项摘要

电压门控钠通道是决定神经元动作电位产生和扩布的重要因素，其中Nav1.3、Nav1.8、Nav1.9在感觉神经元上的异常表达与病理性疼痛的形成密切相关，控制上述钠通道的异常表达可有效缓解病理性疼痛的维持。但迄今为止，外周神经损伤如何引起钠通道表达改变并参与病理性疼痛的形成尚不清楚。我们以往研究已证实腰5前根切断可引起肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-alpha, TNF-α）在L4和L5背根神经节（dorsal root ganglian, DRG）以及脊髓背角显著上调，抑制TNF-α合成可显著缓解痛过敏的诱导。腰5前根切断后DRG内TNF-α的上调是否通过影响钠通道的正常表达诱发痛过敏有待研究。本项目主要研究内容是，确定（1）大鼠腰5前根切断后DRG内Nav1.3、Nav1.6、Nav1.8、Nav1.9蛋白和基因表达情况；（2）DRG神经元内TNF-α与上述钠通道异常表达之间的因果关系；（3）抑制TNF-α激活的下游信号转导途径对上述钠通道表达和痛行为的影响。主要研究结果如下：（1）腰5前根切断诱导大鼠双后肢机械性痛过敏产生，DRG内Nav1.3、Nav1.6、Nav1.8蛋白和基因表达水平持续上调，TTX敏感型（TTX-s）钠电流和TTX抵抗型（TTX-r）Nav1.8电流密度显著增大；（2）野生型及基因敲除鼠实验证实TNF-α通过促使DRG内上述电压门控钠通道异常表达，增强DRG内TTX-s和TTX-x钠电流，提高DRG神经元兴奋性，参与痛过敏的诱导；（3）抑制TNF-α下游信号通路NF-kappaB显著阻断运动神经损伤及TNF-α诱导的Nav1.3上调，并阻断大鼠痛过敏的形成；p38 MAPK和JNK通路也参与了Nav1.3的异常表达。在众多致炎细胞因子中，TNF-α是核心因子，可进一步启动其他细胞因子激活。在本项目中，我们还发现TNF-α可通过促使白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的表达参与运动神经损伤诱导的痛过敏形成，IL-6的致痛机制是否与DRG上钠通道的异常表达有关，有待进一步研究。本项目从多个角度出发首次验证了运动神经损伤后TNF-α与电压门控钠通道表达改变之间的因果关系，深入阐明了TNF-α的致痛敏机制，为干预钠通道的表达提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
TNF-alpha enhances the currents of voltage gated sodium channels in uninjured dorsal root ganglion neurons following motor nerve injury
TNF-α 增强运动神经损伤后未损伤背根神经节神经元的电压门控钠通道电流
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Experimental Neurology
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Chen; Xi;Pang; Rui-Ping;Shen; Kai-Feng;Zimmermann; Manfred;Xin; Wen-Jun;Li; Yong-Yong;Liu; Xian-Guo
  • 通讯作者：
    Xian-Guo
NF-KappaB、p38 MAPK和JNK通路在运动神经损伤引起的大鼠病理性疼痛中的作用及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    臧颖;陈秋英;李玉莹;刘先国
  • 通讯作者：
    刘先国
Inhibition of NF-kappaB prevents mechanical allodynia induced by spinal ventral root transection and suppresses the re-expression of Nav1.3 in DRG neurons in vivo and in vitro
体内和体外抑制 NF-kappaB 可预防脊髓腹根横断引起的机械性异常性疼痛，并抑制 DRG 神经元中 Nav1.3 的重新表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Zang; Ying;He; Xin-Hua;Xin; Wen-Jun;Pang; Rui-Ping;Wei; Xu-Hong;Zhou; Li-Jun;Li; Yong-Yong;Liu; Xian-Guo
  • 通讯作者：
    Xian-Guo
TNF-alpha contributes to up-regulation of Nav1.3 and Nav1.8 in DRG neurons following motor fiber injury
运动纤维损伤后，TNF-α 有助于 DRG 神经元中 Nav1.3 和 Nav1.8 的上调
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    PAIN
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    He; Xin-Hua;Qin; Zhi-Hai;Liu; Xian-Guo;Zang; Ying;Chen; Xi;Pang; Rui-Ping;Xu; Ji-Tian;Zhou; Xiang;Wei; Xu-Hong;Li; Yong-Yong;Xin; Wen-Jun
  • 通讯作者：
    Wen-Jun
Upregulation of Nav1.3 Channel Induced by rrTNF in Cultured Adult Rat DRG Neurons via p38 MAPK and JNK Pathways
rrTNF 通过 p38 MAPK 和 JNK 通路在培养的成年大鼠 DRG 神经元中诱导 Nav1.3 通道上调
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    CHINESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Zang; Ying;Xin; Wen-Jun;Pang; Rui-Ping;Li; Yong-Yong;Liu; Xian-Guo
  • 通讯作者：
    Xian-Guo

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    欧阳嘉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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