以微管蛋白和VEGF-R2为双靶点的新型血管靶向药物的设计、合成与构效关系研究

VEGF-R2 and tubulin are critical targets of antiangiogenic agents and vascular disrupt agents, respectlively. Dual VEGF-R2/Tubulin Inhibitors take full advantage of the synergies between antiangiogenic agents and vascular disrupt agents, overcome the shortcomings of a single drug, generate better antitumor effect. Based on skeleton of tubulin binding vascular disrupting agents discovered by applicants, and inserting the characteristic fragments of VEGF-R2 inhibitors, a series of 2 - anilino -4,5 diphenyl – pyrimidine was designed..Therefore, this proposal plans to design and synthesize novel small molecules, with computer aid, study their inhibitory activities, selective inhibition and structure-activity relationship, and keep on optimizing the structure of molecules till finding new lead compound. This proposal presents the interdisciplinary combination, which will provide the theory instruction and experimental basis for research and development of new vascular disrupt agents.

VEGF-R2（血管内皮生长因子受体2）和微管蛋白秋水仙碱位点分别是血管生成抑制剂和血管破坏剂作用的重要靶点，以VEGF-R2和微管蛋白秋水仙碱位点为靶点的双靶点血管靶向药物将充分利用两者的协同效应，克服单一药物的缺陷，产生更好地抑瘤效果。目前此种药物尚未见报道。本项目以申请人所发现的微管蛋白抑制类血管破坏剂为基础，引入VEGF-R2抑制剂的活性结构片段，初步设计出了一系列2-苯胺基-4,5二苯基-嘧啶类目标化合物。与VEGF-R2和微管蛋白的对接评价表明，部分目标化合物与VEGF-R2与微管蛋白秋水仙碱位点都具有很强的配合能力。本项目计划以此类化合物为研究基础，设计、合成新型小分子血管靶向药物，研究其活性及构效关系，不断优化分子结构，以寻找新型抗肿瘤先导化合物。

血管靶向药物靶向作用于肿瘤血管，具有高效低毒、抗瘤谱广等特点。近年来多种血管靶向药物成功上市，掀起了血管靶向药物开发的热潮。靶向肿瘤血管的药物主要分为两类: 一类是血管新生抑制（AIAs）；第二类是肿瘤血管病破坏剂（VDAs）。当前大量的作用于血管内皮细胞生长因子（VEGF）和其受体（VEGFR）的AIAs进行了临床开发。VDAs则主要作用于微管蛋白。以VEGF-R2和微管蛋白秋水仙碱位点为双靶点，本项目设计并合成了三个结构系列，包括5-苯基-2-苯氨基噁唑类化合物、4-苯胺基-5-苯基嘧啶类化合物、2-苯胺基-4,5二苯基-嘧啶类化合物共计54个结构新颖的的化合物，测试已合成的化合物在体外对VEGFR-2和微管蛋白的抑制活性， 5-苯基-2-苯氨基噁唑类化合物29能够显著抑制微管蛋白的聚合，半数抑制率与阳性对照秋水仙碱相当，但对VEGF-R2基本没有抑制作用。对苗头化合物进行了细胞活性测试，发现噁唑类化合物29对MCF-7、A549、HT1080 、HepG2等细胞增值的半数抑制率达到亚微摩尔级别。流式细胞术研究表明，化合物29能够抑制细胞的有丝分裂，将细胞阻滞与G2/M期。血管生成实验表明，化合物29能够在体外对抑制血管生成的和破坏已形成的血管。对接研究表明化合物29与微管蛋白秋水仙碱位点具有较好的结合。4-苯胺基-5-苯基嘧啶类化合物不能够抑制微管蛋白的聚合，对VEGF-R2仅有较弱的抑制作用，细胞毒活性测试表明4-苯胺基-5-苯基嘧啶类化合物对MCF-7没有细胞毒作用， 2-苯胺基-4,5二苯基-嘧啶类化合物对微管蛋白和VEGF-R2均没有抑制作用。上述研究表明，5-苯基-2-苯氨基噁唑类化合物29具有进一步研究开发为新型微管蛋白抑制剂及血管靶向药物的潜力。

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