通过活细胞与无细胞系统FRET方法检测Bcl-xl小分子化合物的机制及其生物学效应考察

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101753
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    牛昕
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1826.肿瘤学研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

Bcl-xl是抗肿瘤的有效靶标，但至今仍未有其靶向药物面世，已报道的Bcl-xl的抑制物除部分有效性和安全性受到质疑，潜在的最大问题是筛选的模型和抑制物机制研究存在不足。本课题前期工作建立基于脂质体系统的药物筛选系统，利用该系统模拟肿瘤细胞线粒内Bcl-xl真实状态，筛选到7个结构源于同一母核的小分子抑制物。本研究拟采用肿瘤细胞内FRET方法与无细胞体系FRET方法，探究7个化合物的机制；并在肿瘤细胞和线粒体水平验证其生物学效应。以此结果1)验证并推广脂质体筛选系统；2)得到新的机制清楚的Bcl-xl小分子抑制物；3）通过化合物与蛋白质的构效关系的考核，深入Bcl-xl的化学生物学研究。

结项摘要

本项目围绕肿瘤靶向药物的筛选和机制展开，采用肿瘤细胞FRET方法，探究化合物的筛选和作用机制，并在细胞和动物水平验证其生物学效应。研究目标基本完成，为本系、本校技术平台开发技术和培养人才；资助参加国内会议4次；培养硕士研究生和博士研究生各一名。研究成果主要为：1. 在Zeiss710的单光子激光共聚焦扫瞄显微镜上建立和比较了数种FRET方法，探索了可能适合的不同检测范围，尤其是Acceptor photo bleaching的方法方便易行，已应用于另2个国家级研究项目。2.验证筛选的小分子天然化合物紫草素为HIF-1a抑制剂，主要作用于HIF-1a/P300的相互作用界面，并应用多种方法在分子、细胞水平检测相互作用的改变，尤其是与FRET技术的相互印证。3.发现紫草素作用机制主要为特异的靶向作用，同时也受氧化还原影响。根据这个机制，兼顾氧化还原基团和特异靶向基团进行紫草素衍生物的合成改造并验证。4. 在细胞及动物水平考察生物学效应，包含特异的抑癌效应和非特异的氧化还原影响及对全身和抑癌作用的影响，尤其是应用Acceptor photo bleaching的FRET在动物组织切片上检测蛋白质相互作用，开发FRET的在体应用。研究的主要意义在于开发了FRET技术，可作用于蛋白质相互作用界面的小分子抑制剂在体内外水平的验证。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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