E3泛素连接酶RNF39在抗病毒固有免疫反应中的调控作用及其分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31870866
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0806.感染与非感染性炎症
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Innate immunity is the first line against viral infection, and its optimal activation is crucial for our body to eradicate invading viruses quickly and maintain immune homeostasis. Thus, investigating the regulatory mechanisms of innate immune responses is important for the elucidation of the interaction between virus and host and the mechanisms of viral immune escape. RNF39, an E3 ubiquitin ligase is encoded within the major histocompatibility complex class I (MHC class I) region. We found that RNF39 deficiency and knockdown both significantly enhanced RNA virus infection induced IFN-β expression. An interaction between RNF39 and DDX3 (an important adaptor in antiviral innate immune signal pathway) was detected by co-immunoprecipitation (Co-IP). In addition, RNF39 promoted DDX3 ubiquitination. These data indicated that RNF39 inhibited RIG-I-induced signaling activation, and DDX3 may be its target. However, the exact mechanisms of RNF39 in regulating innate immune responses and the potential roles of RNF39 in viral infection related diseases remain unknown. In the present proposal, we plan to use RNF39 deficient mice, several model virus (such as VSV, SeV and HSV-1) and varieties of molecular and immunology techniques, to explore the functions of RNF39 in the regulation of antiviral innate immunity, reveal the possible molecular mechanisms (whether RNF39 regulates PRR-induced signaling by promoting DDX3 protein degradation via ubiquitin-proteasome pathway), clarify the roles of RNF39 in RNA viral infection and DNA viral infection and supply ideal target for vaccine development and drug design.
固有免疫是机体抗病毒的第一道防线,其适度活化对于及时清除入侵病毒和维持免疫稳态至关重要;因此,揭示其调控机制对阐明病毒与宿主间相互作用及病毒免疫逃逸机制具有重要意义。E3泛素连接酶RNF39基因位于MHC-I类分子基因编码区;我们发现RNF39缺陷及干扰均明显促进RNA病毒感染诱导的IFN-β表达;免疫共沉淀发现RNF39特异性结合抗病毒固有免疫通路中的关键分子DDX3,促进其泛素化;以上提示RNF39抑制RIG-I信号通路活化,且靶点可能是DDX3;但其具体调控机制及在病毒感染中的作用尚不清楚。本研究利用RNF39基因敲除小鼠、病毒模型(RNA病毒VSV和SeV,DNA病毒HSV-1),探讨RNF39在抗病毒固有免疫调控中的作用及分子机制(即调节作用是否通过介导DDX3的泛素化降解来实现);揭示RNF39在RNA病毒和DNA病毒感染中的作用,为防治相关疾病的药物、疫苗研发提供理论依据。

结项摘要

病毒性疾病,如新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、流感等,严重危害人类健康。揭示病毒和宿主的相互作用、阐明抗病毒固有免疫信号通路激活及调控机制,对于发掘潜在的抗病毒药物靶点,进而有效防控病毒性疾病,具有重要意义。在本项目资助下,我们以巨噬细胞为研究模型,对机体抗病毒免疫应答的调控进行研究,并取得了阶段性成果。负责人作为通讯作者在Sci.Adv、Nat.Immunol、Nat.Commun、J.Immunol等杂志发表7篇,5年平均影响因子10以上论文4篇;2021年获得国家自然科学基金委杰出青年基金资助。.我们发现E3泛素连接酶RNF39缺陷及干扰均明显促进RNA病毒感染诱导的IFN-β表达;免疫共沉淀发现RNF39可特异性结合抗病毒固有免疫通路中的关键分子DDX3X,并可通过其E3泛素连接酶活性介导DDX3X K48位偶联泛素化,促进DDX3X的蛋白酶体途径降解,从而抑制RLR介导的信号通路。同时,RNF39缺失增强了机体抗RNA病毒先天免疫反应并抑制病毒复制。这一系列研究成果进一步阐明了病毒感染过程中固有免疫激活和调控的分子机制,揭示和丰富了抗病毒固有免疫信号通路调节网络,可为抗病毒药物设计和疫苗研制提供新的靶点。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
NLRP3 Inflammasome-A Key Player in Antiviral Responses
NLRP3 炎症小体 - 抗病毒反应的关键角色
  • DOI:
    10.3389/fimmu.2020.00211
  • 发表时间:
    2020-02-18
  • 期刊:
    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Zhao, Chunyuan;Zhao, Wei
  • 通讯作者:
    Zhao, Wei
UAF1 deubiquitinase complexes facilitate NLRP3 inflammasome activation by promoting NLRP3 expression.
UAF1 去泛素酶复合物通过促进 NLRP3 表达来促进 NLRP3 炎性体激活。
  • DOI:
    10.1038/s41467-020-19939-8
  • 发表时间:
    2020-11-27
  • 期刊:
    Nature communications
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Song H;Zhao C;Yu Z;Li Q;Yan R;Qin Y;Jia M;Zhao W
  • 通讯作者:
    Zhao W
TBK1在抗病毒固有免疫中的作用及其调控机制
  • DOI:
    10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2020.0002
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中山大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵伟
  • 通讯作者:
    赵伟
Emerging Roles of MHC Class I Region-Encoded E3 Ubiquitin Ligases in Innate Immunity.
MHC I 类区域编码的 E3 泛素连接酶在先天免疫中的新作用。
  • DOI:
    10.3389/fimmu.2021.687102
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Frontiers in immunology
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Jia X;Zhao C;Zhao W
  • 通讯作者:
    Zhao W
Virus Caused Imbalance of Type I IFN Responses and Inflammation in COVID-19.
病毒导致 COVID-19 中 I 型干扰素反应失衡和炎症。
  • DOI:
    10.3389/fimmu.2021.633769
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Frontiers in immunology
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Zhang J;Zhao C;Zhao W
  • 通讯作者:
    Zhao W

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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
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  • 期刊:
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    --
  • 作者:
    王智权;赵斌;赵伟;原杰;王少伟;陆向东;徐朝健;王永峰
  • 通讯作者:
    王永峰
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  • DOI:
    10.1155/2015/964098
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    1.9
  • 作者:
    徐鹏程;袁志钢;简伟;赵伟
  • 通讯作者:
    赵伟
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  • DOI:
    10.1360/n052018-00156
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    2018
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  • 通讯作者:
    赵伟
重力梯度数据模拟及其在惯性导航中的应用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵伟;王正涛;马强
  • 通讯作者:
    马强

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赵伟的其他基金

去泛素化酶USP1调控NLRP3炎症小体活化及其分子机制
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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