淫羊藿苷对范可尼贫血造血干细胞的维持及其机理

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81370608
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    李续娥
  • 依托单位：
    华南师范大学
  • 学科分类：
    H0806.再生障碍性贫血与骨髓衰竭
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Bone marrow failure (BMF), as a typical clinical manifestation of fanconi anemia (FA), reflects the progressive loss of hematopoietic stem cells (HSCs) from marrow microenvironment. Maintaining the HSCs would be promising in FA BMF treatment. This project will, being based on the discovery that icraiin can increase the HSCs quiescence proportion of Fancd2-/- mice, utilize a murine model: Fancd2-/-, the major component of FA pathway, as well as bone marrow cells from FA patients to study icraiin's effect on maintaining HSCs frequency and preserving their quiescence state and capacity to self-renew; by measuring cell apoptosis, DNA damage, levels of reactive oxygen species (ROS) of HSCs, and cobblestone area-formation, investigate the two possible mechanisms of icraiin's effect on HSCs maintenance: reducing the oxidative DNA damage by eliminating ROS or preventing HSCs from apoptosis by improving marrow microenvironment. Innovative points: ① Combination of active compound from traditional Chinese medicine with HSCs methodology serves the novel technique to explore the effect of Icraiin on HSCs maintenance and the mechanism; ② Translational investigation of both in vivo murine model as well as in vitro patient sample provides solid evidence on evaluating the effect of icraiin on FA HSCs maintenance. Therefore, the project may have a significant impact on understanding pathophysiology of BMF and therapeutic intervention of disease development in FA.
骨髓衰竭是范可尼贫血（FA）的典型临床表现，是造血干细胞（HSC）从生长的骨髓微环境中逐渐丧失的反映。维持FA的HSC，可治疗FA骨髓衰竭。本项目以已发现的淫羊霍苷能增加Fancd2-/-小鼠HSC静止期的比例为依据，以骨髓衰竭动物模型Fancd2-/-小鼠和来自FA患者的骨髓细胞为对象，开展淫羊霍苷维持FA HSC的数量、静止期比例和自我更新能力的研究；通过检测HSC的DNA损伤和活性氧变化、鹅卵石样区域形成细胞和HSC的凋亡，探讨淫羊霍苷维持HSC的两种可能机理：是通过清除活性氧、减少HSC的DNA氧化损伤，还是通过改善骨髓微环境、阻止HSC的凋亡。创新点在于①将中药活性成分研究与HSC技术相结合，考察淫羊藿苷对HSC的维持及其机理；②将动物的整体实验与人体细胞的离体实验相结合，综合评价淫羊藿苷对FA HSC的作用。该结果将有助于骨髓衰竭病理生理过程的阐明以及FA的干预治疗。

结项摘要

淫羊霍苷( icraiin，ICA) 是从小檗科植物淫羊藿（Epimedium brevicornum Maxim.）的干燥叶中提取的化合物。研究表明ICA有促进成骨细胞的分化及矿化功能，对骨质疏松症具有的预防作用；还有保护血管内皮细胞、抗炎抗肿瘤作用、雄性激素样的作用、抗衰老功效、预防脑损伤和治疗哮喘的效果。然而，这种天然化合物的造血维持功能尚未见报道。范可尼贫血( fanconi anemia，FA) ，又称“先天性再障”，是一种由基因变异引发的遗传性贫血，骨髓的逐渐衰竭是临床引起FA发病和死亡的主要原因。因此，我们采用易发展为白血病或骨髓增生异常综合征的 FA骨髓衰竭小鼠模型探索ICA对造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）的维持功能及机理。.我们发现ICA可以改善Fanca-/-、Fancd2-/-基因缺陷小鼠的HSC静止期细胞数量减少的状态；在体外能提高这些突变干细胞的集落形成数量（CFU）；进一步的分析显示，ICA上调Fanca-/-、Fancd2-/-基因缺陷小鼠的HSC中染色质结合蛋白酶SIRT6的活性，使其原有的较低的SIRT6活性得到提升；同时，SIRT6的强制表达可以改善Fanca-/-、Fancd2-/-基因缺陷小鼠的HSC静止期细胞数量的减少，提高这些突变的HSC在放射照射受体中的造血重建能力；研究还发现，ICA通过抑制NF-kB目标基因的表达而增加SIRT6介导的NF-kB启动子H3K9的去乙酰化。综上所述，我们的研究表明ICA通过抑制NF-kB目标基因的表达而增加SIRT6介导的NF-kB启动子H3K9的去乙酰化来改善FA HSC的功能。该研究结果对于骨髓衰竭病理生理过程的阐明以及范可尼贫血的干预治疗将产生重要的影响。.另外，ICA尚可改善环磷酰胺引起的贫血的骨髓微环境破坏、降低地中海贫血的Pesaro危险分级。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Icraiin improves Fanconi anemia hematopoietic stem cell function through SIRT6-mediated NF-kappa B inhibition
Icraiin 通过 SIRT6 介导的 NF-κ B 抑制改善范可尼贫血造血干细胞功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    cell cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Xue Li
  • 通讯作者：
    Xue Li
Binding to WGR Domain by Salidroside Activates PARP1 and Protects Hematopoietic Stem Cells from Oxidative Stress
红景天苷与 WGR 结构域结合可激活 PARP1 并保护造血干细胞免受氧化应激
  • DOI：
    10.1089/ars.2013.5600
  • 发表时间：
    2014-04-20
  • 期刊：
    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Li, Xue;Erden, Ozlem;Du, Wei
  • 通讯作者：
    Du, Wei
Persistence response of Fanconi Anemia hematopoietic stem and progenitor cells to oxidative stress
范可尼贫血造血干细胞和祖细胞对氧化应激的持续反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Cell Cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Li Y;Du W
  • 通讯作者：
    Du W
Griffipavixanthone from Garcinia oblongifolia Champ Induces Cell Apoptosis in Human Non-Small-Cell Lung Cancer H520 Cells in VitroMolecules
来自 Garcinia oblongifolia Champ 的 Griffipavixanthone 在体外诱导人非小细胞肺癌 H520 细胞的细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    xu-e li
  • 通讯作者：
    xu-e li

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其他文献

荔枝果肉多酚不同极性分部的构成谱及其抗氧化活性比较
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    食品科学技术学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    温叶杰;肖娟;董丽红;邓媛元;李续娥;张瑞芬
  • 通讯作者：
    张瑞芬

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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