SF3B1 K700E突变导致RNA异常剪切的分子机理

SF3B1 K700E mutation occurs in various types of cancers, and causes abnormal RNA splicing at 3’splice sites. However, the molecular mechanism underlying this abnormal splicing remains unclear. Therefore, we propose to discover the proteins that demonstrate altered binding to K700E mutated SF3B1, and investigate whether these proteins mediate abnormal RNA splicing caused by SF3B1 K700E mutation. Furthermore, we will explore the molecular mechanism under which these proteins regulate RNA splicing, and how these proteins modify the affinity of U2 snRNP to branch point sequences. The proposed study will improve the understanding of RNA splicing processes in human cells, and provide molecular mechanism for the development of cancer therapies targeting SF3B1 mutations.

SF3B1 K700E突变发生在多种癌症中，且能够引起RNA在3’剪切位点发生异常剪切。然而，SF3B1 K700E突变导致RNA异常剪切的分子机理尚不明确。本项目拟在Hela细胞中寻找与K700E突变的SF3B1结合发生改变的蛋白，探究这些结合发生变化的蛋白是否参与RNA剪切，揭示这些蛋白是如何介导由SF3B1 K700E突变导致的RNA异常剪切，并深入研究这些蛋白能否调节U2 snRNP对分支位点序列的选择性结合，从而阐明SF3B1 K700E突变导致RNA异常剪切的分子机理。本项目的开展将有助于深入理解人类细胞中RNA的剪切机制，同时为利用以SF3B1等RNA剪切因子突变为靶向的癌症治疗提供依据。

SF3B1是一个重要的RNA剪切因子，其在多种癌症中都存在有高频率突变。SF3B1在癌症中的突变会引起RNA的异常剪切，但这种异常剪切发生的分子机制尚未完全阐明。在本项目中，我们使用质谱分析了与SF3B1野生型和SF3B1突变型相互作用的蛋白质，发现了两个与SF3B1突变型相互作用减弱的蛋白质，它们是RNA解旋酶DDX42和DDX46。过表达DDX42能够抑制由SF3B1突变导致的异常剪切。突变DDX42的ATP水解酶活性位点减弱了其过表达对RNA异常剪切的抑制作用，表明DDX42的ATP水解活性参与了调控SF3B1突变相关的RNA异常剪切。本研究阐明了DDX42与突变SF3B1相互作用的减弱是癌症中SF3B1突变导致RNA异常剪切中的重要原因，同时揭示了DDX42在调控RNA剪切过程中的重要作用。

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