肝癌细胞中ChREBP与ERα相互作用的分子机制和功能研究

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基本信息

  • 批准号：
    81302091
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    吴丽芳
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Liver cancer is closely related with metabolic syndrome and its regulation mechanism of metabolism is strongly focused in recent years. Our previous results showed that ChREBP is necessary in the metabolism and proliferation of liver cancer cells. We found that FLII is a transcriptional corepressor of ChREBP. It is reported that FLII is the transcriptional coactivator of estrogen receptorα (ERα). Our previous results demonstrated that ChREBP interacts with FLII and ERα, and ChREBP can inhibit the activity of ERα. We speculate that ERα may regulate the metabolism and proliferation of liver cancer cells through regulating the transcriptional activity of ChREBP.We will carry out the following research. Firstly, we will make clear the molecular mechanism of ChREBP interacts with ERα and whether its interaction is regulated by FLII. Secondly, we will figure out if ChREBP regulates the physiological function of ERα and the regulation is dependent on FLII or not. Last, we will study if and how ERα regulates the physiological function of ChREBP. These results will contribute to design molecular drug aimed to the interaction of ChREBP and ERα to regulate the metabolism and proliferation of liver cancer cells, and will provide a new molecular target for the therapy of liver cancer.
肝癌作为一种与代谢综合症密切相关的癌症，其代谢调控机制倍受关注。已知转录因子ChREBP为肝癌细胞代谢和增殖所必需，我们的前期工作显示FLII是ChREBP的转录共抑制因子。已知FLII是雌激素受体（ER）的转录共激活因子，我们发现ChREBP与FLII和ERα均存在相互作用并且ChREBP能抑制ERα的活性。我们推测ERα可能通过调控肝癌细胞中ChREBP的转录活性而调节肝癌细胞的代谢和增殖。本课题将深入研究：（1）ChREBP与ERα相互作用的分子机制，及FLII是否调控ChREBP与ERα的相互作用；（2） ChREBP是否及如何调控肝癌细胞中ERα的生理功能，此调控作用是否依赖FLII的存在；（3） ERα是否及如何调控肝癌细胞中ChREBP的生理功能。本研究结果将有助于设计针对ChREBP和ERα相互作用的分子药物来调节肝癌细胞代谢与增殖，从而为肝癌治疗提供新的分子靶点。

结项摘要

肝癌作为一种与代谢综合症密切相关的癌症，其代谢调控机制倍受关注。在本研究中我们得到如下结果。在肝癌细胞中，内源ERα和ChREBP存在相互作用，且存在免疫荧光共定位。ERα 截短体ERα-181-282、ERα-283-595和ChREBP免疫共沉淀。ChREBP 截短体ChREBP1-753与ERα免疫共沉淀。雌激素促进ERα的核定位，但不影响ChREBP的定位。当雌激素存在时，过表达ERα抑制ChREBP对下游靶基因ACC的转录激活，CHIP显示过表达ERα抑制ChREBP与其下游靶基因TXNIP和ACC的结合。与对照相比，ChREBP敲除的小鼠肝脏中ERα表达水平增加。HepG2细胞中过表达ERα且存在雌激素时，葡萄糖摄取减少，乳酸的生成减少，氧消耗量减少，细胞增殖减慢。已知ChREBPβ是ChREBPα的靶基因。我们发现共表达ERα和ChREBPα，ERα和ChREBPβ，并且存在雌激素时ChREBPβ启动子的转录活性降低并且此抑制作用可能是通过降低ChREBPα或ChREBPβ的蛋白水平实现。本研究结果不仅揭示了ERα和ChREBP相互作用的分子机制和生理意义，而且将为设计针对ChREBP和ERα相互作用的分子药物来调节肝癌细胞代谢与增殖提供新策略。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of HNF-4 alpha as a key transcription factor to promote ChREBP expression in response to glucose
鉴定 HNF-4 α 作为响应葡萄糖促进 ChREBP 表达的关键转录因子
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    International Journal of Clinical and Experimental Pathology
  • 影响因子：
    1.4
  • 作者：
    Liu; Xing;Lu; Yan;Sun; Haipeng;Tong; Xuemei
  • 通讯作者：
    Xuemei
Flightless I homolog negatively regulates ChREBP activity in cancer cells
Flightless I 同源物负向调节癌细胞中的 ChREBP 活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    International Journal of Biochemistry & Cell Biology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Yang; Dianqiang;Zhang; Ping;Feng; Ming;Tong; Xuemei
  • 通讯作者：
    Xuemei
The platelet isoform of phosphofructokinase contributes to metabolic reprogramming and maintains cell proliferation in clear cell renal cell carcinoma
磷酸果糖激酶的血小板亚型有助于透明细胞肾细胞癌的代谢重编程并维持细胞增殖
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8382
  • 发表时间：
    2016-05-10
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang J;Zhang P;Zhong J;Tan M;Ge J;Tao L;Li Y;Zhu Y;Wu L;Qiu J;Tong X
  • 通讯作者：
    Tong X

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  • 通讯作者：
    吴丽芳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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