帕金森病相关蛋白LRRK2调控Rho GTPases信号通路促进吞噬α-synuclein寡聚体介导的小胶质细胞活化

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81301086
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Leucine-rich repeat kinase 2(LRRK2)is an important pathogenic gene in Parkinson's disease (PD), however the role of LRRK2 in the pathogenic mechanisms of PD is still unclear. Our previous studies have shown that a large number of α-synuclein-positive inclusions were detected in the microglia incubated by PD patients' cerebrospinal fluids(CSF), and found theα-synuclein oligomers phagocytosis can induce the activation of microglia. Further studies have shown LRRK2 enhanced cell phagocytosis by positive regulation of Rho GTPase activity. These results suggest that LRRK2 may promote microglial phagocytosis of α-synuclein oligomers through activation of Rho GTPases signaling pathway. This study intends to investigate the molecular mechanism of LRRK2 promoting microglial phagocytosis ofα-synuclein oligomers through activation of Rho GTPases signaling pathway, and further determine the regulation of LRRK2 in microglia activation and neuron damage in the animal model. We intend to use α-synuclein oligomers mediated microglia activation as the entry point to explore the pathogenic mechanism of LRRK2 in PD from a new perspective.
LRRK2是帕金森病(PD)的重要致病基因,然而其致病机制尚不清楚。我们前期研究在PD患者脑积液(PD-CSF)培养的小胶质细胞中检测到大量α-synuclein阳性包涵体的形成,并发现吞噬α-synuclein寡聚体能够诱导小胶质细胞活化。进一步研究表明LRRK2做为Rho GTPase的活化因子参与调控细胞吞噬,在PD-CSF诱导活化的小胶质细胞中大量表达。上述研究提示LRRK2可能通过激活Rho GTPases通路,促进小胶质细胞吞噬α-synuclein寡聚体,而诱导其活化。本研究拟在细胞水平阐明LRRK2调控Rho GTPases促进吞噬α-synuclein介导的小胶质细胞活化的分子机制。并在动物模型中验证LRRK2激活小胶质细胞诱导神经元损伤的病理过程。试图以吞噬α-synuclein寡聚体介导的小胶质细胞活化为切入点,从一个全新的角度探索LRRK2的致病机理。

结项摘要

异常的蛋白聚集物—“包涵体”已经成为神经退行性疾病的病理标志。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)病理机制是α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)阳性包涵体—路易小体形成及在中枢神经系统中播散。研究表明小胶质细胞活化与“包涵体”的形成及其在细胞间的播散密切相关。因此,筛选小胶质细胞活化调控因子将为延缓PD病程进展提供新的干预靶点。本研究运用质粒转染、细胞免疫荧光、流式细胞技术、免疫共沉淀、细胞模型及转基因小鼠模型等方法证实:PD患者脑脊液培养的小胶质细胞内α-Syn阳性包涵体增多、细胞活化并损伤神经元。在α-Syn寡聚体诱导小胶质细胞活化细胞模型中,LRRK2通过活化Rho GTPases信号通路,增强α-Syn寡聚体的胞吞,诱导小胶质细胞活化,导致神经元损伤。在α-Syn转基因鼠模型中,脑组织小胶质细胞中α-Syn、LRRK2、Rho GTPases、CD11b及多巴胺能神经元中TH的表达上调。此结果证实LRRK2激活Rho GTPases信号通路,通过增强小胶质细胞对α-Syn寡聚体的吞噬,诱导小胶质细胞活化并损伤神经元,而在PD进展中发挥作用。因此调控LRRK2在体内的表达水平将有助于抑制PD中路易小体的形成及播散。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Chronic exposure to cerebrospinal fluid of multiple system atrophy in neuroblastoma and glioblastoma cells induces cytotoxicity via ER stress and autophagy activation.
神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞长期暴露于多系统萎缩的脑脊液中,通过内质网应激和自噬激活诱导细胞毒性。
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.3748
  • 发表时间:
    2015-05-30
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Wang X;Ma M;Teng J;Zhang J;Zhou S;Zhang Y;Wu E;Ding X
  • 通讯作者:
    Ding X
原发性帕金森病患者皮肤活检术检测自噬功能研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中国实用神经疾病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    丁雪冰;马明明;殷竞争;滕军放
  • 通讯作者:
    滕军放
Valproate Attenuates 25-kDa C-Terminal Fragment of TDP-43-Induced Neuronal Toxicity via Suppressing Endoplasmic Reticulum Stress and Activating Autophagy.
丙戊酸通过抑制内质网应激和激活自噬来减弱 TDP-43 诱导的神经元毒性的 25 kDa C 末端片段。
  • DOI:
    10.7150/ijbs.11880
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    International journal of biological sciences
  • 影响因子:
    9.2
  • 作者:
    Wang X;Ma M;Teng J;Che X;Zhang W;Feng S;Zhou S;Zhang Y;Wu E;Ding X
  • 通讯作者:
    Ding X
Activation of ER Stress and Autophagy Induced by TDP-43 A315T as Pathogenic Mechanism and the Corresponding Histological Changes in Skin as Potential Biomarker for ALS with the Mutation.
TDP-43 A315T 诱导的 ER 应激和自噬激活作为致病机制,以及皮肤中相应的组织学变化作为 ALS 突变的潜在生物标志物。
  • DOI:
    10.7150/ijbs.12657
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    International journal of biological sciences
  • 影响因子:
    9.2
  • 作者:
    Wang X;Zhou S;Ding X;Ma M;Zhang J;Zhou Y;Wu E;Teng J
  • 通讯作者:
    Teng J
Exposure to ALS-FTD-CSF generates TDP-43 aggregates in glioblastoma cells through exosomes and TNTs-like structure.
暴露于 ALS-FTD-CSF 会通过外泌体和 TNT 样结构在胶质母细胞瘤细胞中产生 TDP-43 聚集体。
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.4680
  • 发表时间:
    2015-09-15
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Ding X;Ma M;Teng J;Teng RK;Zhou S;Yin J;Fonkem E;Huang JH;Wu E;Wang X
  • 通讯作者:
    Wang X

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其他文献

突变型Notch 3(R90C)蛋白调控自噬诱导VSMC细胞凋亡的分子机制
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    2013
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    中国实用神经疾病杂志
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  • 作者:
    丁雪冰;王雪晶;马明明;朱清;邵凤民
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    邵凤民
外源基因在转基因蚊虫中表达的研究进展
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
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    --
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  • 作者:
    丁雪冰;陈晓光
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    陈晓光
高压氧对四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠黑质多巴胺能神经元的线粒体保护作用研究
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    2012
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  • 作者:
    马明明;王雪晶;丁雪冰;张杰文;李玮
  • 通讯作者:
    李玮
神经节苷脂诱导胶质瘤细胞自噬性死亡
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    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    肿瘤基础与临床
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    --
  • 作者:
    马明明;王雪晶;丁雪冰;张钱林;贺爽;张杰文
  • 通讯作者:
    张杰文

其他文献

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丁雪冰的其他基金

微生物-肠-脑轴失调介导了LRRK2相关PD中α-synuclein阳性包涵体的形成与播散
  • 批准号:
    82171248
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    55 万元
  • 项目类别:
    面上项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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