慢性鼻-鼻窦炎糖皮质激素抵抗的信号转导机制研究及干预初探

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170894
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    王振霖
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H1401.嗅觉、鼻及前颅底疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）糖皮质激素（GC）抵抗的机制未明，反复复发和病情迁延的难题无法回避，临床上缺乏有效的治疗手段，迫切需要在病理机制研究上有突破性进展。我们大量的前期研究业已证实GC抵抗性CRS黏膜中糖皮质激素受体（GR）亚型表达异常，多个信号通路与GR的异常表达相关。由此，我们首次提出多通路构成的信号转导网络的异常调节可能是GR异常表达和GC抵抗的新机制。本项目拟从体内和体外两个层面，采用小RNA干扰技术及定量蛋白质和核酸检测等方法，筛选探明CRS中参与GC抵抗调控的信号转导网络构架，揭示该网络中各通路之间的相互关系及调节或阻断某一信号通路对GR、GC敏感性和网络中其它通路的影响。进而在临床中观察针对信号网络调节的治疗对GC敏感性的影响。以期阐明GC抵抗性CRS特异性的信号转导网络及其调控机制，获取改善GC敏感性的治疗经验，为提出信号转导网络作为CRS治疗的新靶点提供科学依据。

结项摘要

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）在人群中患病率较高，目前，糖皮质激素（GC）是治疗CRS的一线用药，但临床中观察到部分病例对GC治疗不敏感，其机制未明，值得深入探索。.最近的文献已证实在GC抵抗的鼻息肉组织中糖皮质激素受体（GR)β 和GRα 的表达比值高于GC敏感组和正常鼻黏膜组，提示GRα/GRβ降低可能是导致GC抵抗的重要因素；我们最近的研究提示MAPK家族和NF-κB信号通路可能参与了GR的信号转导。. 本研究采用IL-1β或LPS体外诱导人鼻黏膜上皮细胞（HNE）或鼻息肉组织构建糖皮质激素抵抗模型。以Westen blot及荧光定量PCR技术检测梯度浓度的IL-1β或LPS诱导前后及各个信号通路特异性抑制剂干预前后GRα、GRβ和p38MAPK、ERK、JNK及NF-κB信号通路关键酶在蛋白质及核酸水平的表达变化。结果发现：IL-1β或LPS可以呈浓度和时间依赖性诱导GRα/GRβ降低，成功建立GRα/GRβ降低的体外模型。相同浓度梯度的IL-1β或LPS可呈相同规律地诱导p38MAPK、ERK、JNK和NF-κB信号通路激活。p38MAPK通路的特异性抑制剂SB203580，JNK通路的特异性抑制剂SP600125和NF-κB通路的特异性抑制剂PDTC均可明显抑制各自信号通路，且同时出现GRα/GRβ增高，GC亲和力提高。与SP600125相比，SB203580干预后，GRα/GRβ增加更为明显。ERK，PI3K 或PKC通路特异性阻断剂干预后，GRα/GRβ未发现变化。SB203580或SP600125均可降低NF-κB亚基的表达；但是PDTC对phospho-p38MAPK或phospho-JNK 的表达未发现影响。以上结果提示：炎症因子诱导后，可能通过p38MAPK/NF-κB或JNK/NF-κB信号通路诱导GRα/GRβ降低，其中p38MAPK/NF-κB通路较为主要，针对上述信号通路的调节可能有助于改善糖皮质激素抵抗性鼻息肉的治疗效果。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
老年慢性鼻-鼻窦炎患者术后普米克令舒鼻雾化吸入的疗效观察
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国医药导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王振霖;严波;齐岩;ZHANG Mingxia ZHANG Qiuhang WANG Zhenlin YAN Bo QI Yan Depart
  • 通讯作者：
    ZHANG Mingxia ZHANG Qiuhang WANG Zhenlin YAN Bo QI Yan Depart
可吸收性止血绫在功能性鼻内窥镜术后填塞中的疗效分析
  • DOI：
    10.1038/s41598-019-51975-3
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国医药导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵玉梅;孔繁勇;王振霖
  • 通讯作者：
    王振霖
p38丝裂原激活蛋白激酶通路对变应性鼻炎中黏蛋白5AC的信号转导机制初探
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    临床耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    LI Yuan;ZHANG Qiuhang;QU Qiuyi;QI Yah
  • 通讯作者：
    QI Yah
IL-1β/p38MAPK/NF-κB信号转导通路体外调节鼻黏膜上皮细胞中糖皮质激素受体的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王振霖;张云云;韩新玲;张秋航
  • 通讯作者：
    张秋航
Interleukin-1beta regulates the expression of glucocorticoid receptor isoforms in nasal polyps in vitro via p38 MAPK and JNK signal transduction pathways.
Interleukin-1beta 通过 p38 MAPK 和 JNK 信号转导途径调节体外鼻息肉中糖皮质激素受体亚型的表达。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Journal of Inflammation
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang; Qiuhang;Lv; Haili;Liu; Junqi;Si; Jinyuan
  • 通讯作者：
    Jinyuan

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其他文献

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长期使用鼻用糖皮质激素在变应性鼻炎中对嗅觉功能影响的病理机制研究和临床初探
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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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