混合谱系白血病AIF-1/NFκB介导的调控机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700153
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李博
  • 依托单位：
    天津大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The role and further regulation mechanisms of AIF-1 in leukemia were not well established. Base on our preliminary results, we found that AIF-1 is highly expressed in FAB-M4, M5 subtypes and knockdown AIF-1 expression in MLL leukemia cells significantly down-regulated NFκB pathway related genes. We hypothesize that AIF-1 regulate the activity of NFκB pathway, as the target of PU.1, contributing MLL leukemogenesis. To clarify the hypothesis, initiated from the phenomenon that AIF-1 highly expression in FAB-M4, M5 subtypes, we are planning to perform the molecular and cell biology experiments complementary with mouse model to determine the role of AIF-1 in MLL leukemogenesis; The regulation mechanism between AIF-1 expression and NFκB activation in MLL leukemia. Finally, we ought to complete and revise the hypothesis via integrating the transcriptome and AIF-1 pull-down data. This proposal aim to establish the regulation network mediated by AIF-1 in MLL leukemia. The results of this study will help us in understanding of MLL leukemia oncogenesis and will provide new clues for testing and therapy targets of this specific leukemia.
研究发现AIF-1在非急淋M4，M5亚型特异高表达且在混合谱系白血病（MLL）细胞系中与NFκB通路相关基因表达正相关, 而AIF-1在MLL白血病中的作用机制尚不明确。因此，申请者提出AIF-1作为PU.1的靶基因参与NFκB通路的激活，从而介导MLL白血病发生的假说。本研究拟以MLL白血病中AIF-1特异高表达为切入点，开展细胞和小鼠模型水平的研究：1）通过降低和回补表达明确AIF-1在MLL白血病中的致病作用；2）研究AIF-1如何参与NFκB通路的调节，明确AIF-1是否直接作用于NFκB通路中的关键组分; 3）鉴定AIF-1相互作用蛋白结合转录组学分析对上述提出的假说进行修正和完善，建立以AIF-1为中心的MLL白血病核内外共同参与的调控网络。基于上述研究，将阐明AIF-1在MLL白血病中的致病机理，为确立AIF-1作为MLL白血病临床检测靶标和治疗靶点提供更充分的科学依据。

结项摘要

人同种异体移植炎症因子1（AIF-1）是一种胞钙结合的炎症反应性支架蛋白。AIF-1具有广泛的生物学活性，它参与调节血管平滑肌增殖和多种实体瘤发生发展，然而AIF-1在白血病发生发展中的作用尚不清楚。本研究拟在急性髓系白血病系统中探讨AIF-1的生物学功能，我们首先发现AIF-1的表达与急性髓系白血病患者的预后负相关，进而在细胞系以及小鼠中证实了其对白血病发展的促进作用。机制上，我们发现核外细胞骨架上AIF-1与IQGAP1直接互相作用进而调控MAPK及PI3K/Akt通路活性。而在细胞核内，AIF-1与组蛋白变体H2AFZ共定位于靶子基因启动子，提示AIF-1可能作为转录辅助因子参与白血病发生。除此之外，AIF-1直接相互作用的蛋白多于细胞代谢相关，其中脂质代谢引起我们重点关注。7脱氢胆固醇是胆固醇合成过程中的维生素d3前体，我们测试了7脱氢胆固醇在多种肿瘤细胞中的抗癌活性并对其作用机制进行研究，最终我们发现7脱氢胆固醇通过抑制Akt磷酸化抑制Akt/NFkb通路抑制肿瘤细胞增殖，进而我们开发了基于转录因子激活的基因线路可控表达胆固醇7脱氢酶，杀伤肿瘤细胞，为肿瘤的精准治疗提供思路。总体来说，本项目明确了AIF-1在急性白血病中的致病作用，揭示了其在细胞骨架上的作用机制同时创新性的发现其在细胞核内作为转录辅助因子的功能，同时发现AIF-1与肿瘤代谢异常密切相关，为AIF-1作为临床检测与治疗靶点提供了理论基础。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NVD-BM-mediated genetic biosensor triggers accumulation of 7-dehydrocholesterol and inhibits melanoma via Akt1/NF-kappa B signaling
NVD-BM 介导的遗传生物传感器触发 7-脱氢胆固醇的积累并通过 Akt1/NF-kappa B 信号传导抑制黑色素瘤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Aging-US
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Liu Jia;Cao Lei;Qu Jun-Ze;Chen Ting-Ting;Su Zi-Jie;Hu Yun-Long;Wang Ying;Yao Ming-Dong;Xiao Wen-Hai;Li Chun;Li Bo;Yuan Ying-Jin
  • 通讯作者：
    Yuan Ying-Jin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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