从5-HTR6调控内嗅皮层-DG区LTP探究慢性癫痫共患抑郁障碍的神经网络机制

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基本信息

  • 批准号：
    81901311
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    林婉挥
  • 依托单位：
    福建医科大学
  • 学科分类：
    H0913.神经电活动异常与发作性疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The mechanism of comorbidity of epilepsy with depression is unknown and effective drugs are lacking. The molecular mechanism of 5-HTR6 regulating DG synaptic remodeling in the entorhinal cortex-hippocampus and the mechanism of 5-HTR6 expression in the entorhinal cortex affecting depression in patients with chronic epilepsy remain unclear, which has become a scientific issue. Scientific hypothesis: 5-HT reuptake inhibitors can alleviate epileptic seizures, 5-HTR6 is involved in epilepsy-associated depression; chronic temporal lobe epilepsy may have synaptic remodeling between DG region of hippocampus and entorhinal cortex; changes in synaptic connections between entorhinal cortex and hippocampus are important nerve circuits for depression; 5-HTR6 may regulate endo-hippocampal synaptic remodeling through mTOR/p70S6K1 to participate in epilepsy. Research ideas: Establish PILO chronic epilepsy model, give SSRI drug intervention, adeno-associated virus packaging knock down 5-HTR6 in the entorhinal cortex. Through video-EEG, behavioral assessment, in vivo field potential, neuropathology (Golgi, transmission electron microscopy, laser confocal), brain Microdialysis-High performance liquid chromatography, molecular biology technology, analyze the safety and effectiveness of SSRI, and evaluate the effects of 5-HT. The expression of somatic subtypes and the molecular mechanism of 5-HTR6 in the entorhinal cortex regulating synaptic remodeling in the hippocampus were investigated.
癫痫共患抑郁机制不明且缺乏有效药物。5-HTR6调节内嗅皮层-海马DG突触重塑的分子机制以及内嗅皮层5-HTR6表达影响慢性癫痫共患抑郁的神经网络机制尚不明确，成为科学问题。科学假说：5-HT重摄取抑制剂(SSRI)可缓解癫痫发作，5-HTR6参与癫痫共患抑郁；慢性颞叶癫痫可能存在海马DG区与内嗅皮层突触重塑，内嗅皮层—海马突触联系改变是抑郁障碍重要的神经环路；5-HTR6可能通过mTOR/p70S6K1调节内嗅皮层-海马突触重塑参与癫痫共患抑郁。研究思路：建立PILO慢性癫痫模型，予SSRI类药物干预、腺相关病毒包装敲减内嗅皮层5-HTR6，通过视频脑电、行为学测评、活体场电位、神经病理学方法(Golgi、透射电镜、激光共聚焦）、脑微透析-高效液相技术、分子生物学技术分析SSRI的安全及有效性，评估5-HT各受体亚型的表达，并探讨内嗅皮层5-HTR6调控海马突触重塑的神经网络分子机制。

结项摘要

慢性颞叶癫痫及其精神共患病严重影响患者的生活质量，其发病机制尚未不清楚。最近的研究证明，慢性颞叶癫痫及抑郁均存在突触可塑性变化。5-羟色氨（5-HT）是癫痫共患抑郁共同的神经递质基础，5-HTR6参与神经元的迁移、神经发生、突触可塑性改变。然而，关于5-HT 系统参与介导癫痫共患抑郁、5-HT6R对内嗅皮层-海马CA1区LTP的影响以及5-HT6R如何调控内嗅皮层-海马CA1区突触可塑性的研究很少。在此，我们发现在匹罗卡品诱导的慢性癫痫大鼠中存在焦虑抑郁样行为，内嗅皮层5-HT6R转录水平表达升高，蛋白水平表达降低，内嗅皮层-海马CA1区LTP受损。不同浓度西酞普兰能改善痫性发作及抗抑郁作用，有趣的是20mg/kg浓度有增加痫性发作的风险。过表达内嗅皮层5-HT6R不仅能改善大鼠抑郁样行为和逆转受损的LTP。进一步的机制探讨发现LTP的改善作用可被mTOR/p70S6K1抑制剂逆转，使用NMDAR/AMPAR抑制剂可产生相同的作用，这提示过表达5-HT6R可能通过mTOR/p70S6K1调控突触可塑性蛋白的表达，改善受损的长时程增强。以上研究结果为慢性颞叶癫痫共患抑郁的治疗提供了一个新的思路。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The Antagonism of 5-HT6 Receptor Attenuates Current-Induced Spikes and Improves Long-Term Potentiation via the Regulation of M-Currents in a Pilocarpine-Induced Epilepsy Model
5-HT6 受体的拮抗作用通过调节毛果芸香碱诱发的癫痫模型中的 M 电流来减弱电流诱发的尖峰并改善长时程增强
  • DOI：
    10.3389/fphar.2020.00475
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in Pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhu Chaofeng;Lin Rong;Liu Changyun;Huang Mingzhu;Lin Feng;Zhang Gan;Zhang Yuying;Miao Junjie;Lin Wanhui;Huang Huapin
  • 通讯作者：
    Huang Huapin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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