CircROR1上调SKP2表达促进黑色素瘤侵袭转移的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902794
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王琦
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

How to effectively prevent melanoma metastasis is a clinical problem. Our previous study showed that CircROR1 was overexpressed in melanoma, Silencing CircROR1 can down-regulate the expression of SKP2 to inhibit melanoma cell migration, but its specific regulatory mechanism is unknown. Pre-experiment confirmed that SKP2 is a direct target gene of miR-378c. The prediction software suggests that CircROR1 may adsorb miR-378c and TCF3 may be a transcription factor of miR-378c, In combination with the literature, TCF3 can be degraded by SKP2 ubiquitination. We speculate that "CircROR1 can up-regulate the expression of SKP2 by regulating the positive feedback loop of miR-378c/SKP2/TCF3, thereby promoting melanoma invasion and metastasis". This study intends to firstly explore the specific molecular mechanism of CircROR1 up-regulating SKP2 expression to promote the malignant phenotype of melanoma invasion and metastasis at the molecular and cellular levels, further verification at the animal level;Finally, clinical data and tissue samples are used to evaluate the clinical value of key molecules such as CircROR1, miR-378c and SKP2, in order to provide new targets and new evidence for the individualized intervention of clinical invasion and metastasis of melanoma.
如何有效防控黑色素瘤转移是临床难题。前期研究示CircROR1在黑色素瘤中高表达，沉默CircROR1可下调SKP2的表达来抑制黑色素瘤细胞转移，但其具体调控机制不明。预实验证实SKP2为miR-378c的直接靶基因，预测软件提示CircROR1可能吸附miR-378c，TCF3可能为miR-378c的转录因子，结合文献报道TCF3可被SKP2泛素化降解，我们推测“CircROR1可通过调控miR-378c/SKP2/TCF3正反馈回路来上调SKP2的表达，从而促进黑色素瘤侵袭转移”。本项目拟首先从分子、细胞层面深入探讨CircROR1上调SKP2表达来促进黑色素瘤侵袭转移恶性表型的具体分子机制；在动物水平进一步验证；最后利用临床资料和组织标本等，评估CircROR1、miR-378c及SKP2等关键分子的临床价值，以期为临床上黑色素瘤的侵袭转移个体化干预提供新靶点和新证据。

结项摘要

越来越多的研究显示环状RNA在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用，然而，环状RNA在黑色素瘤侵袭转移中的表达及作用机制尚不清楚。本研究采用RNA干扰、质粒转染、PCR、Western blot、CHIP、RNA-pull down、RIP、动物建模等技术，探讨CircROR1促进黑色素瘤细胞侵袭转移的具体分子机制。.本研究前期芯片结果及临床小样本发现CircROR1在转移性黑色素瘤细胞和组织中高表达。细胞实验及裸鼠移植瘤实验证实CircROR1在体内外促进黑色素瘤细胞的增殖、侵袭转移。敲除CircROR1的mRNA微阵列，qRT-PCR和Western blot证实CCNE1是CircROR1的下游靶基因。临床组织标本证实CCNE1在转移性黑色素瘤中表达最高，且与不良生存预后相关。通过功能挽救实验证实无论是体内还是体外CircROR1可通过调控CCNE1的表达促进黑色素瘤细胞的增殖、侵袭和转移。生信分析发现CCNE1启动子区域富含H3K9乙酰化修饰，TSA处理提高CCNE1的乙酰化水平。通过RNA-pull down和RIP证实CircROR1与KAT2A特异性结合。进一步CHIP-qPCR明确CircROR1使KAT2A结合CCNE1能力增加，导致CCNE1启动子区H3K9乙酰化水平增高，从而诱导CCNE1的转录。.研究结论：我们首次发现CircROR1在转移性黑色素瘤细胞和组织中高表达，过表达CircROR1促进黑色素瘤的增殖侵袭转移，其机制是CircROR1通过KAT2A介导的组蛋白乙酰化促进CCNE1基因表达。我们的研究结果证实了CircROR1在黑色素瘤侵袭转移中的关键作用，为临床上黑色素瘤的侵袭转移个体化干预提供新靶点和新证据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Differential Analysis of lncRNAs and mRNAs Expression in HCC and the Predictive Value of lncRNAs
HCC 中 lncRNA 和 mRNA 表达的差异分析以及 lncRNA 的预测价值
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    J Environ Pathol Toxicol Oncol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lei Shi;Qi Wang;Jie Lv;Qin Liu;Jiao Wu
  • 通讯作者：
    Jiao Wu
旋转误差对直肠癌容积旋转调强放射治疗验证计划γ通过率的影响
  • DOI：
    10.11817/j.issn.1672-7347.2020.180683
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中南大学学报. 医学版
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王琦;龚恋;严文广;刘祥彦;曹科;封艳辉;张俊俊
  • 通讯作者：
    张俊俊
糖酵解参与的黑色素瘤细胞放射敏感性lncRNAs的初步筛选 及相关性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中南大学学报（医学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王琦;黄程辉;胡一;严文广;龚恋
  • 通讯作者：
    龚恋

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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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