C型凝集素受体“MINCLE”在类风湿关节炎发病中的作用及分子机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune diseases characterized by chronic arthritis with joint erosion and destruction and ultimately disability. The etiology of RA remains obscure. Previously, we have found that several genes, including macrophage-inducible C-type lectin (MINCLE), regulate the susceptibility and severity of experimental arthritis in rat. However, it has not been determined whether MINCLE is involved in the developing of RA in humans. Our preliminary results indicated that RA patients showed elevated expression levels of MINCLE in PBMCs, compared to the healthy controls. For the first time, we found MINCLE was expressed on the subsets of T cells. Furthermore, MINCLE was specifically expressed on the synovial tissue and the fibroblast-like synoviocyte (FLSs) in RA patients. To further understand the molecular mechanisms of MINCLE contributed to RA development, as a next step, we will study i) the role of MINCLE in T cell response and it contribution in the differetiation of Th17 cells; ii) the MINCLE signaling pathways in FLSs; iii) by studying the knockout mice specifically targeting MINCLE gene, we are able to show the direct evidence of MINCLE contributed in RA development. Our study will give the new clue in the understanding of RA pathogenesis, and may provide a novel target for the treatment of patients with RA.

类风湿关节炎（RA)是以慢性破坏性关节炎为特征的自身免疫性疾病。目前RA发病机制仍不清楚。之前我们发现包括巨噬细胞诱导性C型凝集素（MINCLE）在内的数个基因突变与大鼠关节炎的易感性和严重程度明显相关。但有关MINCLE在人类RA发病中的作用尚未见报导。前期工作已发现RA患者MINCLE表达水平显著高于健康人；并首次发现MINCLE表达于各T细胞亚型，MINCLE特异性表达于RA滑膜组织和成纤维样滑膜细胞(FLSs)。我们拟进一步研究MINCLE对T细胞应答和Th17细胞分化的作用及分子机制；明确MINCLE在RA效应细胞FLSs中的信号传导通路；通过MINCLE敲除鼠研究,为理解MINCLE在关节炎中的作用机制提供直接依据。本课题将从分子、细胞、RA患者和动物模型四个层面探讨MINCLE对RA发病的作用机制, 为深入理解RA发病机制提供新线索, 也可能为RA治疗提供新的干预靶点。

类风湿关节炎（RA)是以慢性破坏性关节炎为特征的自身免疫性疾病。目前RA发病机制仍不清楚。在鼠类巨噬细胞（M）中，C型凝集素受体MINCLE可特异性识别关节炎诱导分子糖脂海藻糖6,6-二霉菌酸酯(Trehalose-6,6'-dimycolate，TDM)，可能通过FcRγ链–TyK–CARD9信号通路激活M，释放大量炎性细胞因子。本课题拟进一步研究1）MINCLE对T细胞应答和Th17细胞分化的作用及分子机制；2）明确MINCLE在RA效应细胞FLSs中的信号传导通路；3）通过MINCLE敲除鼠研究,为理解MINCLE在关节炎中的作用机制提供直接依据。；. 通过四年研究，课题组已圆满完成：（1）人类MINCLE分子的表型及其在RA患者表达特征的研究，发现MINCLE在RA患者巨噬细胞（M）、树突状细胞（DC）亚型、CD8和CD4 T细胞亚型、滑膜组织和滑膜成纤维细胞中的表达均明显增高；（2）MINCLE对T细胞应答和对Th17细胞分化的作用及其分子机制的研究，发现MINCLE在其配体TDM作用下，RA患者T细胞增殖及活化功能增强，Th1和Th17相关细胞因子（IL-2、IFNγ、IL-6和IL-17）表达水平明显增高（3）证明MINCLE在其配体TDM作用下，RA患者FLSs增殖和侵蚀能力增强；（4）发现在RA特异性效应细胞FLSs中，MINCLE主要通过FcRγ链和CARD9信号通路而发挥免疫效应。.截止目前，受本项目资助的已发表SCI论文7篇。其中，影响因子IF≥12.0论文1篇, IF≥8.0论文1篇；另有1篇刚刚投稿至风湿病领域权威杂志Annals of the Rheumatic Diseases（IF: 12.384, 审稿中）。项目执行期间，荣获中华医学科技奖（二等奖，第三完成人）2项（其中，2016中华医学科技奖将于2017年1月14日在南京颁奖，暂未能录入系统）和北京市医学科技奖（二等奖，第三完成人）1项；作为副主译，翻译风湿病学专著 1 部；作为副博士生导师，协助培养博士研究生3名。其中，课题主要参加者杜燕同学，荣获2013年度北京大学博士研究生国家奖学金。参加国际学术交流3次，欧洲风湿病联盟学术年会分会发言1次，美国风湿病学会年会壁报展示2次。

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