基于Treg与表位特异性CTL免疫调节的乙肝慢性化机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072398
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    张蓓
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

慢性乙肝临床难愈，关键在于机制不清。乙肝病毒特异性CTL在病毒清除中起关键作用。前期研究发现，慢性乙肝患者体内乙肝病毒表位特异性CTL功能低下，且与Treg呈显著负相关。为验证Treg是否造成CTL数量功能低下的元凶，研究分三部分进行：direct ex vivo利用pentamer技术明确表位特异性CTL的分布、表型、功能及效应途径，多色流式细胞分析技术研究Treg在慢性乙肝患者中的数量、功能及鉴定新的特异性表型；in vitro磁珠分选Treg后利用Transwell体系，研究T-T相互作用机制；in vivo利用乙肝病毒感染动物模型，结合肝脏病理进一步证实Treg与CTL 之间的相互作用，实施干预调控，观察阻断该途径后的病毒清除情况。本课题旨在揭示Treg对CTL功能和分化状态的影响及其发生机制，调控该途径可促进病毒清除，从而为乙肝慢性化机制提供新的依据，为乙肝临床治疗开辟新的途径。

结项摘要

乙肝慢性化机制尚不明确，是该研究领域的热点和难点。乙肝病毒感染慢性化主要受三大因素的调控：病毒因素、机体免疫因素和宿主遗传因素，其中机体抗病毒的免疫因素在病毒性肝炎感染中发挥极为重要的作用。细胞毒性T细胞 (CTL) 是清除乙肝病毒的主要武器，尤其是针对乙肝病毒部分蛋白表位特异性CTL在清除乙肝病毒的过程中起到至关重要的作用。我们的研究证实，在慢性乙肝患者体内存在着表位特异性CTL的数量及功能低下，这可能就是造成乙肝病毒免疫耐受的元凶。.进一步的研究提示，Treg在乙肝病毒的免疫耐受中担负重要作用。我们的研究揭示，在慢性乙肝患者患者体内，Treg的数量增多，进一步的表型及功能分析提示其功能活跃，并且与表位CTL数量呈现明显负相关现象。提出两种细胞亚群进行体外研究，揭示其相互作用的具体机制，发现Treg是通过细胞接触及细胞因子的分泌完成对表位特异性CTL的抑制作用的。.为研究患病肝脏局部发生的免疫反应，找到肝脏慢性损害的直接证据，本课题建立了免疫性肝损害模型，根据其不同病程进行动态观察，研究发现Treg数量会随病程演变呈现动态变化，且这种变化和Th17细胞亚群相关，深入研究发现，在慢性肝损害阶段，Treg/ Th17存在严重失衡，这点从细胞频率、功能、肝脏病理指标检测等多方面得到证实。.在探寻肝损害发病机制的同时，积极探索治疗方法，在尝试多种药物后，研究发现常山酮降低了肝纤维化大鼠血清TGF-β1、HA、PCⅢ含量及肝脏组织TGF-β1、α-SMA、Collagen 1表达，表明它能减轻ConA诱导的大鼠肝纤维化，同时对Th17细胞亚群效应因子的释放也有一定作用。.本课题在为乙肝慢性化机制提供新线索的同时，也为慢性乙肝的临床治疗提供新的思路，具有重要的理论指导意义和广泛的临床应用前景。本课题历经3年时间顺利完成计划任务书中的各项研究内容，并根据最新研究进展，与时俱进，及时增补研究内容，共发表论文15篇，3篇被SCI收录，培养研究生3名。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hepatitis B virus induces IL-23 production in antigen presenting cells and causes liver damage via the IL-23/IL-17 axis.
乙型肝炎病毒诱导抗原呈递细胞产生 IL-23，并通过 IL-23/IL-17 轴引起肝损伤
  • DOI：
    10.1371/journal.ppat.1003410
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLoS pathogens
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Wang Q;Zhou J;Zhang B;Tian Z;Tang J;Zheng Y;Huang Z;Tian Y;Jia Z;Tang Y;van Velkinburgh JC;Mao Q;Bian X;Ping Y;Ni B;Wu Y
  • 通讯作者：
    Wu Y
单次尾静脉注射法阿霉素大鼠肾病模型的建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国实验动物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张蓓
  • 通讯作者：
    张蓓
刀豆蛋白A诱导Wistar大鼠肝纤维化模型的建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张蓓
  • 通讯作者：
    张蓓
Preventive effect of halofuginone on concanavalin A-induced liver fibrosis.
常酮对刀豆球蛋白 A 诱导的肝纤维化的预防作用
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0082232
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liang J;Zhang B;Shen RW;Liu JB;Gao MH;Li Y;Li YY;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
常山酮对大鼠肝纤维化的影响及其机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中草药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张蓓
  • 通讯作者：
    张蓓

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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