DDRs与整合素-FAK信号通路对脉络膜新生血管的协同调控作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000392
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    朱洁
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1305.视网膜、脉络膜及玻璃体相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

近来研究及本研究组既往工作证实，除了血管生成因子外，细胞外基质(ECM)和ECM受体也参与重要致盲眼病- - 脉络膜新生血管(CNV)的生成。但CNV生成过程中ECM受体信号转导机制、视网膜色素上皮(RPE)细胞与ECM相互作用、传递信号参与CNV生成调控的机制尚不明。本项目拟研究CNV生成过程中，缺氧、衰老等多种影响因素是否可以启动RPE细胞盘状结构域受体(DDRs)的表达，通过协同作用调控RPE细胞整合素-黏着斑激酶(FAK)信号，激活胞内信号转导途径及下游转录因子表达，通过可溶性细胞因子影响RPE-脉络膜微血管内皮细胞(CEC)之间的相互作用、调控CEC的增生、移行及管腔形成等生物学行为，参与CNV的发生和发展。利用病毒转染、三维细胞共培养和双荧光素酶报告基因检测等技术，从新的角度探讨ECM受体信号在CNV生成过程中的协同调控作用及分子机制，为临床防治CNV相关疾病提供新的思路。

结项摘要

为明确DDR2与FAK信号通路是否在CNV发生中发挥协同的调控作用，其具体的作用机制如何。本项目运用RPE- CEC体外共培养和DDR2自发突变小鼠CNV动物模型，采用RNA干扰技术、贴壁细胞共培养技术、动物实验及腺病毒载体玻璃体腔注射等方法，证实了在CNV发生的早期，活化的RPE细胞内FAK表达上调；氧化衰老、POS代谢产物的堆积以及RPE与ECM的接触等，均可不同程度上调RPE细胞内FAK的表达；成功构建了pSilencer/FAK表达载体，可有效下调RPE细胞FAK的表达，对于缺氧诱导的RPE细胞HIF-1α、VEGF的高表达有显著的抑制作用；成功原代培养牛CEC细胞，观察到RPE细胞与CEC共培养可以刺激CEC的增生和移行，缺氧条件下刺激作用增强。而FAK表达下调的RPE细胞与CEC共培养，其诱导CEC增生和移行的能力减弱。. 正常RPE细胞存在DDR2表达，缺氧状态下DDR2表达减弱，运用Ｉ型胶原刺激RPE细胞DDR2的表达后，可以抑制缺氧诱导的RPE细胞HIF-1α和VEGF的表达；在CNV发生的早期DDR2表达减弱，而DDR2自发突变小鼠激光光凝后 CNV生成严重程度增加；利用siRNA与Ad DDR2腺病毒玻璃体腔注射下调及上调DDR2的表达观察CNV生成的各项指标，进一步证实DDR2表达缺失可刺激 CNV的生成。. DDR2-/-小鼠激光光凝后pFAK的表达较DDR2+/+组明显增加，提示DDR2的缺失能够激活pFAK的表达，刺激CNV的生成。DDR2-/-组小鼠玻璃体腔注射FAK siRNA后，可以进一步加重激光诱导的CNV严重程度，提示DDR2与FAK在CNV生成过程中存在协同调控作用。. 初步探索了FAK协同DDR2信号通路影响CNV的生成的信号转导机制。CNV生成过程中，DDR2缺失可以上调HIF1-α、VEGF的表达，同时上调Tie2和Ang2的表达；DDR2可能通过抑制PI3K通路关键激酶的磷酸化，发挥抗新生血管生成的作用。从新的角度探讨ECM受体信号在CNV生成过程中的协同调控作用，为临床防治CNV相关疾病奠定了实验基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
氧化衰老、细胞外基质和光感受器外节膜盘对RPE细胞中黏着斑激酶表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中华实验眼科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    JIANG Ting-shuai;王雨生;赵炜;杨秀梅;李夏;姜廷帅;ZHU Jie;WANG Yu-sheng;ZHAO Wei
  • 通讯作者：
    ZHAO Wei
I型胶原对缺氧状态下RPE细胞DDR2和HIF-1及VEGF表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    国际眼科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张煜;朱洁;储昭节;王雨生;Yu Zhang;Jie Zhu;Zhao-Jie Chu;Yu-Sheng Wang
  • 通讯作者：
    Yu-Sheng Wang

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其他文献

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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    朱洁;李小平;王茜
  • 通讯作者：
    王茜
黄芪注射液治疗慢性阻塞性肺疾病的Meta分析
  • DOI：
    10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2015.02.037
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱洁;李泽庚;刘长安;童佳兵;杨程;童祥丽;陆梅
  • 通讯作者：
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    2017
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  • 影响因子：
    5.5
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    朱洁;骆丹＊
  • 通讯作者：
    骆丹＊

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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