靶向温敏可降解载药多功能体系的构筑及其对肝癌细胞的诊疗研究

The targeted delivery mediated by biodegradable drug loaded microgels is of great significance to the clinical and scientific research. The carrier for clinical use increased the concentration of the drug in liver cancer tissue, but the lack of targeting led to severe toxic side effects and drug resistance of liver cancer cells. This project intends to prepare a nano and drug loaded composite probe, with double precision identification of aptamer and pH, temperature dual drug controlled release, and simultaneously with the function of dual temperature and pH drug loading intelligent control and release. It is based on PNIPAAm/PAA of temperature sensitive pH sensitive biodegradable diblock copolymer microgels synthesized with biodegradable crosslinking agent, mediated by filtered and obtained single DNA aptamers with multidrug resistant hepatocellular carcinoma cell lines of high specificity and affinity, and simultaneously carrying siRNA expressed by P-gp protein related to anti hepatoma drugs and multidrug resistance. The construction of multi-functional system to hepatocellular carcinoma cells of precise targeting, good biocompatibility and degradation performance, and efficient killing provides an important reference for the construction of individualized therapy vector system of a new generation and lays a foundation for the clinical diagnosis and treatment of liver cancer.

可降解载药微凝胶“制导”的靶向策略对临床和科学研究具有重要的意义。临床上使用的载体虽然增加了肝癌组织中药物的浓度，但由于缺乏靶向性导致机体严重的毒副反应以及肝癌细胞多药耐药性的产生。因此本项目基于可降解交联剂拟合成温敏pH敏感的可降解嵌段共聚微凝胶PNIPAAm/PAA，以筛选获得的与肝癌多药耐药细胞株高特异性、高亲和力的单链DNA适配体为介导，同时携带抗肝癌药物及肝癌多药耐药相关的P-gp蛋白表达的siRNA，制备具有核酸适配体、pH双重精准识别，温度载药控制释放的同时兼具肝癌细胞多药耐药逆转功能的纳米载药复合探针。构筑一种靶向精确、生物相容性以及降解性能好、高效杀伤肝癌细胞的多功能体系，对新一代个体化治疗载体体系的构建提供重要参考，也为肝癌的临床诊断治疗奠定基础。

临床上常见的药物载体由于缺乏靶向性，通常导致机体严重的毒副反应以及癌细胞多药耐药性的产生。因此，本项目采用多种合成方法制备了一系列生物相容性好，毒性低，可降解的温度、pH、光、生物分子或其他刺激响应的智能微凝胶嵌段共聚物，从而制备出了具有特异性识别和控制释放等多重功能的复合纳米探针。微凝胶嵌段共聚物分子链能够响应肿瘤组织微酸的外环境，被动靶向富集，从而使载药体系实现精准识别。合成了诊疗一体化的光刺激响应性给药载体，构建了天然多糖如透明质酸、海藻酸、柑橘果胶及黄原胶光刺激响应性纳米囊药物递送体系，实现了其体外肝癌细胞内抗肿瘤药物阿霉素的释药研究。制备出了多功能的温度/pH敏感性复合水凝胶，如磁性、凹凸棒石、纳米金、二氧化硅等掺杂的环境响应型微凝胶复合材料，以N-异丙基丙烯酰胺为主单体，加入丙烯酸等副单体，调节LCST至人体生理温度左右，将叶酸、透明质酸等复合于材料表面使其具有靶向性，同时研究材料的载药、释药性能及对细胞毒性和靶向性。进一步合成出温度、pH、光-三重响应性杂化微凝胶，叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核-壳微凝胶以及坡缕石@四氧化三铁@聚多巴胺纳米复合物作为智能药物运载体，以肝癌细胞为模型，智能材料为载体，成功应用于抗癌药物的药物控释和体外性能研究。以阿霉素为例，研究载药磁性温度/pH敏感性微凝胶（导向药物）用于动物活体实验，对比研究了导向药物与传统药物对荷瘤裸鼠肝癌的杀伤作用，结果发现导向药物组与传统治疗组效果有显著性差异，提示导向药物较传统治疗组对肿瘤的杀伤力更强，具有更好的治疗性能。此外，将磁性、贵金属等复合微凝胶用于构建无酶电化学温控开关生物传感器，以及磁性、贵金属/石墨烯等复合材料用于构建电化学传感器与生物传感器，实现了生物分子、食品及环境污染物的高灵敏检测。这些研究为疾病的临床诊断提供了强有力的研究平台，也为生物和环境化学分析奠定了坚实的基础。

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