致心律失常型右室心肌病发病的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170206
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    52.0万
  • 负责人：
    魏英杰
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H0207.心肌炎和心肌病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

致心律失常型右室心肌病(ARVC)以右室心肌萎缩及纤维脂肪替代为病理特点，表现为右室功能障碍和室性心律失常，甚至猝死，属常染色体显性遗传病。尽管已发现了一些突变基因可能是ARVC的候选致病基因，但还有半数ARVC患者不存在上述基因突变。因此，不能排除存在尚未被发现的ARVC致病基因。近两年，应用外显子组测序方法寻找疾病的致病基因有一些非常成功的先例。它的特点是覆盖度更深、数据更准确，更简便、经济和高效。我们在前期工作中应用外显子组测序的方法，在2例ARVC患者中获得了一些新的基因突变。在此基础上，本课题将在扩大样本量的6例ARVC患者进行外显子组测序，以验证前期工作，并进一步在13例患者对获得的突变基因进行精确测序，以发现新的ARVC候选致病基因，并对其进行基因表达和功能研究，最终获得新的ARVC致病基因。本课题的完成将有利于在分子水平阐明ARVC的发病机制及对ARVC进行诊断和鉴别诊断。

结项摘要

致心律失常型右室心肌病(AC)以右室心肌萎缩及纤维脂肪替代为病理特点，表现为右室功能障碍和室性心律失常，甚至猝死，属常染色体显性遗传病。尽管已发现了一些突变基因可能是AC 的候选致病基因，但还有半数AC患者不存在上述基因突变。因此，不能排除存在尚未被发现的AC致病基因。近年来，应用外显子组测序方法寻找疾病的致病基因有一些非常成功的先例。它的特点是覆盖度更深、数据更准确，更简便、经济和高效。本课题对6例AC患者进行了外显子组测序，并进一步在13例患者对获得的突变基因进行了精确测序。本研究在AC患者中发现了桥粒蛋白基因DSG2和PKP2突变（DSG2 p.L797Q； PKP2 p.S249T, p.E808fsX30）。进一步的功能学研究显示，DSG2 p.L797Q突变并未影响蛋白定位及表达，但通过功能预测，该变异可能属于疾病易感基因，通过增加患者疾病易感性而参与AC发病过程。在携带PKP2 p.S249T, p.E808fsX30变异的病变心肌组织中， PKP2蛋白表达量降低，与此同时，闰盘蛋白JUP和Cx43的表达也显著降低。因此，我们推断PKP2基因的这二种突变可能是通过影响闰盘蛋白表达参与AC的发病过程。此外，我们在细胞学水平探讨了与PKP2调控相关的RhoA激酶在AC发生过程中的作用。结果显示，AC患者心肌组织中RhoA活性与PKP2表达调控并不是简单的线性关系，而是该激酶在病变心肌组织中活性增加，在其活性增加的心肌组织中，缝隙连接蛋白Cx43的表达也增加，细胞学实验结果也证实，心肌细胞中RhoA活性升高后，Cx43表达上调。因此，我们推论，RhoA可能参与了AC发病过程，并通过影响缝隙连接蛋白Cx43表达发挥作用。本课题的完成将有利于在分子水平阐明AC发病的分子机制。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
DSG2 Variation p.F531C Alters Protein Expression and Distribution of Desmoglein2 in Arrhythmogenic Cardiamyopathy
DSG2 变异 p.F531C 改变致心律失常性心肌病中桥粒芯糖蛋白 2 的蛋白表达和分布
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016-11
  • 期刊：
    Experimental and Therapeutic Medicine
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    张洪亮;谢园园;胡盛寿;魏英杰
  • 通讯作者：
    魏英杰
Do mitochondria contribute to left ventricular non-compaction cardiomyopathy? New findings from myocardium of patients with left ventricular non-compaction cardiomyopathy
线粒体会导致左心室致密化不全心肌病吗？
  • DOI：
    10.1016/j.ymgme.2013.02.004
  • 发表时间：
    2013-05-01
  • 期刊：
    MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Liu, Shenghua;Bai, Yuanyuan;Wei, Yingjie
  • 通讯作者：
    Wei, Yingjie
RhoA activity increased in myocardium ofarrhythmogenic cardiomyopathy patients andaffected connexin 43 protein expression in HL-1 cells
致心律失常性心肌病患者心肌RhoA活性升高并影响HL-1细胞中连接蛋白43蛋白表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International Journal of Clinical and Experimental Medicine
  • 影响因子：
    0.1
  • 作者：
    柳胜华;张洪亮;胡盛寿;魏英杰
  • 通讯作者：
    魏英杰
Dermatopontin promotes adhesion, spreading and migration of cardiac fibroblasts in vitro
皮桥蛋白促进体外心脏成纤维细胞的粘附、扩散和迁移
  • DOI：
    10.1016/j.matbio.2012.11.014
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    MATRIX BIOLOGY
  • 影响因子：
    6.9
  • 作者：
    Liu, Xiaoyan;Meng, Liukun;Wei, Yingjie
  • 通讯作者：
    Wei, Yingjie
LTBP-2 acts as a novel marker in human heart failure - a preliminary study
LTBP-2 作为人类心力衰竭的新型标志物——一项初步研究
  • DOI：
    10.3109/1354750x.2012.677860
  • 发表时间：
    2012-08-01
  • 期刊：
    BIOMARKERS
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Bai, Yuanyuan;Zhang, Peng;Wei, Yingjie
  • 通讯作者：
    Wei, Yingjie

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  • 作者：
    郑俊;于开平;魏英杰;张嘉钟;ZHENG Jun;YU Kaiping;WEI Yingjie;ZHANG Jiazhong
  • 通讯作者：
    ZHANG Jiazhong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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