关键趋化因子对食管鳞癌预后和治疗的影响研究

The incidence rate of esophageal carcinoma is high in China. Among esophageal carcinoma patients, esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) accounts for 90% of cases. The prognosis of ESCC patients is poor. Due to relapse happens in 70%-80% patients after treatment, the 5-year survival rate is below 20%. However, proper implementation of salvage strategies would prolong ESCC patients survival. Thus, it is necessary to identify available prognostic factors for predicting response to treatment and clinical outcomes of ESCC patients. Tumor immune microenvironment factors are tightly correlated with prognosis. Among them, chemokines deciding the infiltrations of T lymphocyte subgroups into tumors are potential candidates to predict the clinical outcomes of ESCC patients. In ESCC, the clinical significances of chemokines and related T lymphocyte movement have been neglected. In this project, we will explore how chemokines CCL4, CCL5 and CCL20 are involved in the recruitment of T lymphocyte subsets into ESCC. Furthermore, follow-up study will be performed to verify the possibility that chemokines predict ESCC patients prognosis. In addition, we will check whether the expression of specific chemokine receptor improve therapeutic efficacy of CIK cells. Employing lentiviral expression system, CCR5 (receptor for CCL4 and CCL5) and CCR6 (receptor for CCL20) are expressed on CIK cells. Then the tumor-targeted migration will be checked in vivo. Our data would help to develop new modalities for ESCC therapy.

食管鳞癌在我国高发且预后较差，患者5年生存率低于20%。肿瘤复发是造成死亡的重要原因。准确判断预后，及时给予高危患者治疗将改善生存，但尚无有效预后指标。鉴于CD8+ T细胞和Treg细胞对肿瘤发展和预后的巨大影响，决定T细胞浸润的关键趋化因子可能成为有效预后指标。前期研究发现CCL4、CCL5和CCL20在肿瘤组织高表达，可能是影响T细胞归巢和患者预后的关键趋化因子。本研究中，将探索这3种趋化因子对CD8+ T细胞和Treg细胞浸润肿瘤的影响以及与预后的相关性，探讨趋化因子影响预后的免疫机制。研究趋化运动还有助于新型治疗技术开发。趋化因子通过特异受体指导细胞运动，前期研究提示特异受体表达与CIK细胞治疗效果密切相关。本研究中，我们将提高特异受体CCR5和CCR6在CIK细胞中的表达，并观察CIK细胞靶向运动能力和肿瘤清除之间的关系，为细胞输注治疗效果改善提供数据参考。

食管鳞癌的发病率和死亡率较高，是我国人民健康和社会发展的巨大威胁。食管癌主要依赖手术、放疗和化疗等传统手段。多数食管癌患者在治疗后2-3年会复发肿瘤并快速进展。因此，寻找有效的食管癌预后标志物和新型治疗方案对改善患者生存至关重要。免疫状态与肿瘤进展及患者生存等紧密相关。因此，寻找有效的预后免疫指标和免疫治疗方案将有助于提高预后预测精准度和改善食管癌治疗效果。本研究纳入了207例食管鳞癌患者，并利用qRT-PCR、免疫组化和流式细胞术等方法检验了影响T细胞肿瘤浸润的关键趋化因子及其受体，并分析了T细胞和患者预后的关系。基于这些发现，还研发了表达特异趋化因子受体的NK细胞治疗技术。结果显示，CCL4、CCL5、CCL20和CXCL10在肿瘤组织中的表达水平高于癌旁组织。其中，CCL4、CCL5和CXCL10与CD8 T细胞的浸润呈正相关趋势，而CCL20与Treg细胞的聚集有关。流式细胞术分析显示表达CCR5（CCL4和CCL5受体）和CXCR3（CXCL10）的 CD8 T细胞在肿瘤组织中聚集，而CCR6主要在肿瘤浸润Treg细胞中上调。Transwell实验进一步支持CD8 T细胞和Treg细胞受到不同趋化因子招募。随访结果显示，CD8 T细胞招募相关趋化因子（CCL4、CCL5和CXCL10）高表达的患者预后较好，而CCL20高表达则提示预后较差。我们还利用伪病毒系统构建了CCR5过表达NK细胞。体外和体内实验证实CCR5-NK细胞具有更强的肿瘤定向运动能力和抗肿瘤活性。在本项目实施周期内，发表SCI论文1篇（投稿时影响因子>3），另有2篇在投稿中；申请专利4项（审查中）；毕业研究生4位；直接经费支出4.53万元（剩余经费将用于本课题后续研究）。本课题具有较好转化前景，课题负责人将积极向临床转化相关成果。

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