成纤维细胞重编程为肝细胞过程的表观遗传研究

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基本信息

  • 批准号：
    91019014
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    惠利健
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C0603.表观遗传调控
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

高等动物大部分的成体细胞与全能干细胞一样，携带有完整的遗传信息。成体细胞已被证明可以被重编程到全能干细胞，最近一些研究发现通过过表达某些基因，也可以实现不同类型成体细胞之间的转化，如将小鼠胚胎纤维细胞直接重编程为神经细胞。我们实验室的前期结果表明利用慢病毒系统在成体小鼠鼠尾成纤维细胞中过表达肝脏细胞转录因子，可以将小鼠鼠尾成纤维细胞重编程为肝细胞类似细胞（iHep细胞）。这些iHep细胞具有典型的上皮细胞形态，能表达肝脏特异的基因，并在体外获得了一些肝实质细胞的功能。在此项目中，我们计划进一步优化成纤维细胞向iHep细胞重编程实验方案；并以此独特的模型，用染色体免疫沉淀和深度测序的方法，研究体细胞基因表达谱式建立和维护的表观遗传机制，特别是组蛋白H3甲基化修饰状态在细胞重编程过程中的动态变化对基因表达的影响。

结项摘要

转录因子诱导细胞去分化和转分化重编程，是一个表观遗传修饰重建的过程，由转录因子结合到组织特异基因位点，引起染色体重塑和表观遗传改变，诱导组织特异基因表达。深入研究该过程表观遗传修饰重建和细胞对此的应答机制，对于理解分化细胞命运维持这一基本生物现象极为重要，对提高重编程效率也有应用价值。之前研究发现，p53的激活是去分化重编程的关键抑制机制。我们也发现失活p53的上游分子p19Arf，大大提高肝向转分化的效率。然而，对于p53是否应答了重编程过程的表观遗传修饰重建，以及激活p53的分子调控尚未明确。本项目将以成纤维细胞肝向转分化为研究体系，解析转录因子诱导的染色质重塑及表观遗传改变；阐明细胞应答染色质重塑和表观遗传改变的分子机制；着重揭示转分化重编程中染色质重塑是否激活p53，并鉴定关键调控蛋白。本项目将有助于深入理解细胞重编程的分子调控，也为高效获得iHep细胞提供理论支持。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors
通过确定的因素从小鼠成纤维细胞诱导功能性肝细胞样细胞
  • DOI：
    10.1038/nature10116
  • 发表时间：
    2011-07-21
  • 期刊：
    NATURE
  • 影响因子：
    64.8
  • 作者：
    Huang, Pengyu;He, Zhiying;Hui, Lijian
  • 通讯作者：
    Hui, Lijian

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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    潘国宇
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
    惠利健
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    cellular physiology and biochemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    倪萱;高义萌;惠利健;潘国宇
  • 通讯作者：
    潘国宇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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