PRMT1介导的EMT与细胞衰老在乳腺癌转移中的作用及机制研究

The acquisition of a fully malignant phenotype is limited by several barriers, including cellular senescence and the requirement to undergo EMT. Some EMT regulators such as ZEB1 can trigger EMT meanwhile suppress cellular senescence, deliver a doubly damaging effect contributing to tumor progression. PRMT1 is the predominant type I protein arginine methyltransferase in mammalian cells. Overexpression of PRMT1 in many solid tumors had been reported, but the role and mechanism of PRMT1 in breast cancer metastasis is largely unknown. In earlier studies, we identified that PRMT1 can trigger EMT transition in mammary epithelial cells; interfering PRMT1 promotes breast cancer cell senescence and inhibits mouse breast cancer metastasis. Meanwhile, there was a positive correlation between the expression of PRMT1 and ZEB1; later is a co-regulator of EMT and senescence. Based on the previous research, we intend to elucidate the mechanism of PRMT1 mediated EMT and senescence in breast cancer metastasis, explore the epigenetic mechanism of PRMT1 regulating ZEB1 in the process of EMT and senescence. This study will provide further insights into the mechanisms of arginine methylation in EMT and senescence regulation. Prospectively, data arising from this study may also be valuable in the exploration of PRMT1 as a therapeutic target for breast cancer metastasis.

癌细胞必须逃逸衰老及死亡程序，并进行EMT转化，才能获得更强的侵袭和迁移能力。一些因子（如ZEB1）在促进EMT发生的同时抑制细胞衰老，对癌症转移起到双重促进作用。PRMT1是I类精氨酸甲基转移酶，是哺乳动物中主要发挥功能的精氨酸甲基转移酶。PRMT1在多种癌症类型中高表达，然而PRMT1在乳腺癌转移中的作用及机制尚不明确。我们的前期工作发现PRMT1能够诱导乳腺上皮细胞EMT发生；干涉PRMT1促进乳腺癌细胞衰老，并抑制鼠乳腺癌细胞肺转移；且PRMT1和ZEB1（EMT与衰老的共同调控因子）表达正相关。本项目拟在以上工作基础上，研究PRMT1通过诱导EMT发生并抑制细胞衰老，从而促进乳腺癌转移的分子机制。探索PRMT1通过ZEB1调控EMT与细胞衰老的表观遗传机制。以期阐明乳腺癌转移过程中精氨酸甲基化修饰对EMT与细胞衰老的双重调控机制，为开发靶向PRMT1的乳腺癌转移治疗药物奠定基础。

近年来，乳腺癌在中国妇女中的发病率和致死率大大提高。乳腺癌大多数起源于乳腺上皮细胞，其致死率90%以上是源于原位瘤的转移。目前的研究认为，乳腺癌的转移需要变异的乳腺上皮细胞获得迁移及侵袭的能力，穿透基底膜进入周围组织，进一步进入淋巴或血液循环系统，最终扩散到远端转移位点。这一过程是通过上皮-间质转换来实现的。 细胞衰老是指细胞进入一种不可逆的生长周期停滞状态。细胞衰老是机体细胞防御肿瘤发生的重要防线，丧失衰老的能力是细胞发生癌变的前提条件。诱导肿瘤细胞衰老的抗肿瘤策略已经在放化疗治疗和基因治疗方面取得了进展。近来的研究表明，细胞衰老和EMT这两个在癌症相关进程中作用截然相反的生物学事件具有十分密切的联系，这种联系主要体现在EMT与细胞衰老这两种细胞命运中存在着共同的调控因子，这些调控因子可以在诱导EMT的同时抑制细胞衰老，对肿瘤的恶性发展起到双重促进作用。因此寻找这两个生物学事件中的关键调控因子能够为肿瘤转移的治疗提供新的分子靶标。已有的研究表明PRMT1在多种癌症类型中高表达，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌和血癌。然而PRMT1在乳腺癌发生发展和转移过程中的作用及调控机制尚不明确。我们的研究表明，过表达PRMT1可以诱导乳腺癌细胞发生EMT。过表达PRMT1可以增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，干涉PRMT1不仅在细胞水平上减弱乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，还能抑制乳腺癌细胞在小鼠体内的肺转移。此外，PRMT1的异常表达还可以使乳腺上皮细胞获得干细胞特性和增强单细胞克隆增殖的能力。随后我们发现，干涉PRMT1使乳腺癌细胞周期进入G1四倍体生长停滞并发生衰老。在分子机制方面，PRMT1能够通过H4R3me2as修饰转录激活ZEB1的表达，并且ZEB1的表达对PRMT1所介导的EMT及其相关功能是必需的。我们的研究探索了PRMT1通过ZEB1调控EMT与细胞衰老的表观调控机制，以期阐明乳腺癌发生发展过程中精氨酸甲基化修饰对EMT和细胞衰老的双重调控机制，为开发靶向PRMT1的乳腺癌治疗药物奠定基础。

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