复杂类型药物相互作用鉴别方法研究

Unexpected drug-drug interactions (DDI) occur during multi-drug treatment, and result in either harmful or beneficial therapeutic efficacy. Therefore, the identification of DDI is able to decrease the risk of ordinary treatment and reduce the therapeutic cost of complex diseases. Compared with the traditional biological experiments, though computational approaches can perform DDI identification on a large scale, they are only able to perform the yes-or-no identification of DDI. They have no or very little consideration on the difference of pharmacokinetic(PK) and pharmacodynamic(PD) interactions, the influence on the level of metabolism and the category of drug effects, as well as their biological effect patterns among beneficial DDIs. By integrating “dry lab” and “wet lab”, this proposal shall develop an approach for DDI identification on a large scale, whose potential solution includes several approaches: (1) multi-pharmacological levels of DDI with a network structure, (2) prediction of incremental and decremental metabolism levels caused by PK DDI, (3) prediction of multi-level drug efficacy caused by PD DDI, as well as (4) detection of synergistic community among DDI. Based on these approaches, the project of this proposal aims to solve two associating problems: recognition of structural patterns among complex DDI for approved drugs having known DDI, and prediction of biological effects caused by DDI for new drugs having no known DDI. It is anticipating that the achievement of the proposed project would provide both a computational tool and a theoretical support for screening harmful DDI as well as making appropriate multi-drug treatment.

未知的药物-药物相互作用（DDI）既可能危害治疗，也可能增益治疗。鉴别DDI能够减少医疗风险并降低复杂疾病治疗成本。相比实验方法，虽然现有计算方法能够高效地实施大规模DDI鉴别，但是它们只关注“有或无”模式的鉴别，不但忽略了DDI的体内药代（PK）和药效（PD）动力学层级以及所引发的生物效应变化，而且忽视了增效DDI中所蕴含的生物效应模式。本项目拟结合“干-湿”实验，研究复杂类型DDI鉴别方法，其主要内容包括：（1）多动力学层级药物相互作用分类方法；（2）上下调PK药物相互作用预测方法；（3）多类型PD药物相互作用预测方法；（4）药物相互作用网络增效社区检测方法。从而，本项目可解决两个相互关联的关键科学问题：针对上市药物，识别复杂类型DDI的结构型模式；针对新药物，预测由DDI引发的复杂生物效应。可以预期，其研究成果能够为筛选有害DDI和定制增效DDI治疗方案提供相应的计算工具和理论支撑。

未知的药物-药物相互作用（DDI）既可能危害治疗，也可能增益治疗。鉴别DDI能够减少医疗风险并降低复杂疾病治疗成本。相比实验方法，计算方法能够高效地实施大规模DDI鉴别。.本项目研究复杂类型DDI鉴别方法，其主要内容包括如下六个方向。（1）准确判别现有DDI数据中是否潜在的但未标记的相互作用；（2）识别两个药物之间是否存在上调或下调相互作用及其作用模式；（3）识别决定多药治疗用药顺序的DDI不对称性；（4）设计多任务图表示学习框架，同时提升上下调和有向DDI预测性能，并且调查有向作用模式；（5）识别大于百种的且涵盖代谢动力、药效动力、副作用等层面的复杂类型DDI，同时调查DDI类型与化学结构的关联；（6）针对缺失负样本和少量正样本的增效药物组合现实问题，设计潜在的增效两两药物组合识别模型。此外，也研究了药物与其它分子发生的相互作用预测模型，包括“药物-靶标”相互作用、“药物-细胞系”响应、药物代谢等方面。.已发表直接相关的论文发表统计如下：共发表18篇论文，录用3篇；其中8篇1区论文，录用1篇1区；8篇2区论文，录用1篇2区；发表和录用顶级国际会议论文（ISMB 2022和RECOMB 2023）各1篇，并获得ISMB 2022 最佳论文提名奖。获发明专利授权1项，公开3项；获得软件著作权5份。.对应的研究结果揭示了如下重要现象：（1）发现了形成同一种药物相互作用的特定关键成对化学子结构; (2)发现了同一对药物引发多种不同类型药物相互作用的关键成对化学子结构；（3）上下调药物相互作用网络符合平衡理论；（4）有向药物相互作用网络符合地位理论。这些结果有助于理解产生复杂类型药物相互作用的关键因素，也有助于探索哪些药代动力学和药效动力学的效应模式会产生增效药物组合。.总之，本项目的研究成果不仅能够为药物复方制定和药物相互作用筛选提供相应的计算工具，而且能够为揭示药物相互作用产生原因和理解增效药物组合形成机制提供理论支撑，从而大幅减少复合用药的医疗风险以及为复杂疾病制定增效治疗方案提供理论依据。

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