miR-17-92在神经干细胞治疗CNS炎性脱髓鞘损伤中的作用及机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771295
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    管阳太
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0907.神经系统免疫异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Central Nervous System inflammatory demyelinating damage is characterized by damage or deletion of myelin sheath of brain and spinal cord. We found neural stem cells (NSCs) function as immunomodulator and neuroprotector, yet the specific mechanism is still unknown. An uncoding miRNA polycistron, miR-17-92-cluster, plays an important role in NSCs proliferation, differentiation, cytokine secretion of Th cells and CTL generation. We speculate that NSCs function as immunomodulator and neuroprotector via miR-17-92. We design to apply miR-17-92-cluster overexpression and knockout NSCs and mice to study the influence of miR-17-92-cluster in immunomodulation and neuroprotection of NSCs. We plan to utilize target gene prediction and luciferase assay to confirm that PTEN is the target gene of miR-17-92-cluster. In addition, we use western blot and PCR to tset the expression of PTEN and upstream molecule in order to reveal the mechanism of immunomodulation and neuroprotection function of NSCs in inflammatory demyelinating damage therapy.
我们既往的研究发现神经干细胞(NSCs)通过免疫调节与神经修复双重机制干预中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘损伤,但机制不明。近期研究表明:miR-17-92基因簇在调控NSCs的增殖、分化中发挥重要作用外，还通过调节Th细胞分泌细胞因子而具有免疫调节作用。据此,我们推测miR-17-92基因簇参与了NSCs在CNS炎性脱髓鞘损伤中的治疗作用。本研究拟利用高表达miR-17-92基因簇及miR-17-92基因簇条件性敲除，从体内和体外角度，观察miR-17-92基因簇对NSCs的神经修复与免疫调节能力的影响；通过靶基因预测技术及荧光素酶法，预测PTEN、MYT1是否为miR-17-92基因簇靶基因；利用western blot及PCR技术，检测PTEN、MYT1和该通路上其他分子表达水平的变化，为进一步揭示NSCs在炎性脱髓鞘神经损伤中的神经修复与免疫调节作用机制提供新的思路和依据。

结项摘要

中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病是一类发生于中枢神经系统的严重自身免疫性疾病，具有较高的致残率，其病因及具体发病机制目前仍未充分揭示。研究发现miR-17-92簇的部分成员在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者体内表达异常，但具体作用有待进一步研究。本研究中，我们利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，着重探讨miR-17-92簇的成员之一，miR-20a，在EAE发病过程中对抗原特异性CD4+T细胞的影响，进而研究miR-20a在EAE发病中的作用。在实验中，我们发现miR-20a在EAE小鼠的脾细胞和淋巴结细胞、CD4+T细胞、脊髓组织中的表达较对照组小鼠明显升高，进而证实miR-20a对EAE中抗原特异性CD4+T细胞的活化无显著影响，但可促进其分化为Treg细胞。随后我们从分子表达层面、分子结合层面、功能层面三个角度，全面的证实了Map3k9基因（MAPK信号通路中重要的上游分子）为miR-20a在EAE小鼠中发挥作用的靶基因。最后，我们发现在EAE小鼠中特异性抑制miR-20a的表达可以降低小鼠临床症状的严重程度，减轻脊髓中的炎症浸润和髓鞘脱失，并能增加外周CD4+T细胞中Treg细胞的比例，提示miR-20a可作为潜在的靶点，在EAE及中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的治疗中发挥一定作用。我们的研究首次证明了miR-17-92簇成员及MAPK信号通路的相关分子通过影响Treg细胞的分化进而参与到中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的免疫调节中，为这类疾病发病机制的研究拓宽了思路，并为这类疾病的个体化治疗提供了新的方向。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Rosiglitazone polarizes microglia and protects against pilocarpine-induced status epilepticus
罗格列酮极化小胶质细胞并预防毛果芸香碱诱发的癫痫持续状态
  • DOI：
    10.1111/cns.13265
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    CNS Neuroscience & Therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Peng Jing;Wang Kan;Xiang Weiwei;Li Yan;Hao Yong;Guan Yangtai
  • 通讯作者：
    Guan Yangtai
Prevalence and associated physical symptoms of depressive and anxiety symptoms in neurology outpatient clinic
神经内科门诊抑郁、焦虑症状的患病率及相关躯体症状分析
  • DOI：
    10.1136/jnnp-2018-320130
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry
  • 影响因子：
    11
  • 作者：
    Li Zezhi;Hao Yong;Han Yan;Wu Shuai;Zhu Desheng;Liu Mingyuan;Dong Qiang;Wang Xin;Guan Yangtai
  • 通讯作者：
    Guan Yangtai
The Potential Immunoregulatory Roles of Vitamin D in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder
维生素 D 在视神经脊髓炎谱系疾病中的潜在免疫调节作用
  • DOI：
    10.1016/j.mscard.2020.102156
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Multiple Sclerosis and Related Disorders
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Wu Yifan;Cai Yu;Liu Mingyuan;Zhu Desheng;Guan Yangtai
  • 通讯作者：
    Guan Yangtai
Telitacicept Following Plasma Exchange in the Treatment of Subjects With Recurrent NMOSD: Study Protocol for a Single-Center, Single-Arm, Open-Label Study.
Telitacicept 在血浆置换后治疗复发性 NMOSD 受试者：单中心、单臂、开放标签研究的研究方案。
  • DOI：
    10.3389/fneur.2021.596791
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in Neurology
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Ding J;Cai Y;Deng Y;Jiang X;Gao M;Lin Y;Zhao N;Wang Z;Yu H;Lv W;Zhang Y;Hao Y;Guan Y
  • 通讯作者：
    Guan Y
Lower serum interleukin-22 and interleukin-35 levels are associated with disease status in neuromyelitis optica spectrum disorders
较低的血清白细胞介素 22 和白细胞介素 35 水平与视神经脊髓炎谱系疾病的疾病状态相关
  • DOI：
    10.1111/cns.13198
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    CNS Neuroscience & Therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Yang Hong;Han Lu;Zhou Yun-Jia;Ding Jie;Cai Yu;Hong Rong-Hua;Hao Yong;Zhu De-Sheng;Shen Xia-Feng;Guan Yang-Tai
  • 通讯作者：
    Guan Yang-Tai

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其他文献

RGC Loss Induced by Acute Optic Neuritis in a Relapsing Model of Multiple Sclerosis
多发性硬化症复发模型中急性视神经炎引起的 RGC 损失
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Multiple Sclerosis
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kenneth S. Shindler;管阳太;Elvir Ventura;Jean Bennett;A. M. Rostami#
  • 通讯作者：
    A. M. Rostami#
α-突触核蛋白乙酰化修饰在帕金森病中作用的研究进展
  • DOI：
    10.3366/tal.2014.0148
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    上海交通大学学报 (医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨笑;杜芸兰;管阳太
  • 通讯作者：
    管阳太
Wnt Signaling in Remyelination in Multiple Sclerosis:Friend or Foe?
多发性硬化症髓鞘再生中的 Wnt 信号转导：是友还是敌？
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Neurobiology
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    管阳太;谢冲;李则挚;张光先
  • 通讯作者：
    张光先
Retinal Ganglion Cell Damage Induced by Spontaneous Autoimmune Optic Neuritis in MOG-Specific TCR Transgenic Mice
MOG 特异性 TCR 转基因小鼠自发性自身免疫性视神经炎引起的视网膜神经节细胞损伤
  • DOI：
    10.1145/2775107
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Neuroimmunology
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    管阳太;Kenneth S. Shindler;Philomela Tabuena;A. M. Rostami
  • 通讯作者：
    A. M. Rostami
Immunoregulation of myelin-specific CD4+ T cell response by neural stem/progenitor cells: Role of prostaglandin E2
神经干/祖细胞对髓磷脂特异性 CD4 T 细胞反应的免疫调节：前列腺素 E2 的作用
  • DOI：
    10.1016/j.jneuroim.2012.10.013
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Neuroimmunology
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    管阳太;刘明媛
  • 通讯作者：
    刘明媛

其他文献

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视神经脊髓炎谱系疾病非人灵长类动物模型构建及表型评价
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    82071341
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
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基于低频聚焦超声联合微泡技术的视神经脊髓炎动物模型的构建及鉴定
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    面上项目
神经干细胞在炎性脱髓鞘疾病中的作用及机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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