Nkx2.8通过转录抑制MDR1增强膀胱癌细胞化疗敏感性及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81872091
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    俞春萍
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Drug resistance is one of the main reason for the failure of bladder urothelial carcinoma treatment. It is very important to investigate how to improve chemosensitivity of bladder urothelial carcinoma. Our previous studies found Nkx2.8 is close associated with bladder urothelial carcinoma prognosis and Nkx2.8 is an useful marker for the efficiency of adjuvant chemotherapy. Nkx2.8 inhibits epithelial-mesenchymal transition by transcriptional repression of Twist1 in bladder urothelial carcinoma. Our preliminary study found that Nkx2.8 could improve chemosensitivity of bladder urothelial carcinoma cells to Doxorubicin and Pirarubicin and transcriptional repress the expression of MDR1. In the current study, we will use bladder urothelial carcinoma cells with up-regulating or down-regulating of Nkx2.8 and orthotopic animal models to demonstrate the role of Nkx2.8 in chemosensitivity of bladder urothelial carcinoma cells. We will use ChIP assay, promotor activity test and p-gp activity detection to illustrate the mechanisms of how Nkx2.8 regulating MDR1. We will also analyze the relationship between Nkx2.8 and MDR1 in clinical baldder urothelial carcinoma tissue samples and reveal the clinical significance of Nkx2.8 and MDR1. In conclusion, our study will reveal the mechanisms of chemosensitivity of bladder urothelial carcinoma and find a new therapy target for this disease.
肿瘤耐药是导致膀胱癌治疗失败的主要原因，研究增强膀胱癌化疗敏感性的方法具有极其重要的科学意义。我们前期研究发现Nkx2.8与膀胱癌的预后密切相关，且与膀胱癌患者辅助化疗的疗效密切相关；研究还发现Nkx2.8通过转录抑制TWIST1的表达而抑制膀胱癌细胞的EMT及转移能力。我们预实验发现Nkx2.8能增强膀胱癌细胞对多柔吡星及吡柔比星的敏感性，且能转录抑制MDR1基因表达，提示Nkx2.8通过转录抑制MDR1而增强膀胱癌细胞化疗敏感性，但其机制仍有待阐明。本研究拟以高表达和沉默Nkx2.8的膀胱癌细胞及膀胱癌原位动物为模型，研究Nkx2.8对膀胱癌细胞化疗药物敏感性的影响；通过染色质免疫共沉淀、启动子活性测定及p-gp蛋白活性测定等方法阐明Nkx2.8对MDR1的调控机制；通过临床标本分析Nkx2.8与MDR1的关系及临床意义，为阐明膀胱癌化疗敏感性的调控机制和确定新的治疗靶点提供科学依据。

结项摘要

肿瘤耐药是导致膀胱癌治疗失败的主要原因，研究增强膀胱癌化疗敏感性的方法具有极其重要的科学意义。我们前期研究发现Nkx2.8与膀胱癌的预后密切相关，且与膀胱癌患者辅助化疗的疗效密切相关；研究还发现Nkx2.8通过转录抑制TWIST1的表达而抑制膀胱癌细胞的EMT及转移能力。我们预实验发现Nkx2.8能增强膀胱癌细胞对多柔吡星及吡柔比星的敏感性，且能转录抑制MDR1基因表达，提示Nkx2.8通过转录抑制MDR1而增强膀胱癌细胞化疗敏感性，但其机制仍有待阐明。本研究通过高表达和沉默Nkx2.8的膀胱癌细胞及膀胱癌原位动物为模型，研究Nkx2.8对膀胱癌细胞化疗药物敏感性的影响；通过染色质免疫共沉淀、启动子活性测定及p-gp蛋白活性测定等方法阐明了Nkx2.8对MDR1的调控机制；通过临床标本分析了Nkx2.8与MDR1的关系及临床意义，为阐明膀胱癌化疗敏感性的调控机制和确定新的治疗靶点提供科学依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Single-cell transcriptomics reveals a low CD8 + T cell infiltrating state mediated by fibroblasts in recurrent renal cell carcinoma
单细胞转录组学揭示复发性肾细胞癌中成纤维细胞介导的低 CD8 T 细胞浸润状态
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    J Immunother Cancer
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Yulu Peng;Long-Bin Xiong;Zhao-Hui Z;Kang Ning;Zhen Li;Ze-Shen Wu;Min-Hua Deng;Wen-Su Wei;Ning Wang;Xiang-Peng Zou;Zhi-Song He;Ji-Wei Huang;Jun-Hang Luo;Jian-Ye Liu;Nan Jia;Yun Cao;Hui Han;Sheng-Jie Guo;Pei Dong;Chun-Ping Yu;Fang-Jian Zhou;Zhi-Ling Zhang
  • 通讯作者：
    Zhi-Ling Zhang
Neoadjuvant combination of pazopanib or axitinib and programmed cell death protein-1-activated dendritic cell-cytokine-induced killer cells immunotherapy may facilitate surgery in patients with renal cell carcinoma
帕唑帕尼或阿西替尼与程序性细胞死亡蛋白-1激活的树突状细胞细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法的新辅助组合可能有助于肾细胞癌患者的手术
  • DOI：
    10.21037/tau-21-406
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Translational Andrology and Urology
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Zhang Z;Xiong L;Wu Z;Liu H;Ning K;Peng Y;Yu C;Ding Y;Weng D;Xia J;Jiang L;Guo S;Han H;Zhou F;Dong P
  • 通讯作者：
    Dong P
Prognostic significance of tumor-infiltrating immune cells in muscle-invasive bladder cancer
肿瘤浸润免疫细胞在肌层浸润性膀胱癌中的预后意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Peng Yu-Lu;Wu Ze-Shen;Lu Hui-Ming;Wei Wen-Su;Xiong Long-Bin;Yu Chun-Ping;Liu Ze-Fu;Li Xiang-Dong;Jiang Li-Juan;Li Yong-Hong;Liu Zhuo-Wei;Zhang Zhi-Ling;Zhou Fang-Jian
  • 通讯作者：
    Zhou Fang-Jian
LRPPRC regulates redox homeostasis via the circANKHD1/FOXM1 axis to enhance bladder urothelial carcinoma tumorigenesis
LRPPRC 通过 circANKHD1/FOXM1 轴调节氧化还原稳态，增强膀胱尿路上皮癌肿瘤发生
  • DOI：
    10.1016/j.redox.2021.102201
  • 发表时间：
    2021-11-27
  • 期刊：
    Redox Biol
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Wei WS;Wang N;Deng MH;Dong P;Liu JY;Xiang Z;Li XD;Li ZY;Liu ZH;Peng YL;Li Z;Jiang LJ;Yao K;Ye YL;Lu WH;Zhang ZL;Zhou FJ;Liu ZW;Xie D;Yu CP
  • 通讯作者：
    Yu CP
Ureteral stents cannot decrease the incidence of ureteroileal anastomotic stricture and leakage: A systematic review and meta-analysis
输尿管支架不能降低输尿管输尿管吻合口狭窄和渗漏的发生率：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.1038/d41586-020-02004-1
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    International Journal of Surgery
  • 影响因子：
    15.3
  • 作者：
    Yu-Lu Peng;Kang Ning;Ze-Shen Wu;Zhi-Yong Li;Min-Hua Deng;Long-Bin Xiong;Chun-Ping Yu;Zhi-Ling Zhang;Zhuo-Wei Liu;Hui-Ming Lu;Fang-Jian Zhou
  • 通讯作者：
    Fang-Jian Zhou

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其他文献

晚期糖基化终产物通过mTORC1/uPAR途径促进足细胞移动
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谈晓凡;陈源汉;俞春萍;赖宇雄;张丽;赵星辰;张鸿;林婷;李锐钊;史伟
  • 通讯作者：
    史伟

其他文献

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俞春萍的其他基金

Nkx2.8通过转录抑制PD-L1促进膀胱癌肿瘤免疫及机制研究
  • 批准号：
    82273031
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    51 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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