巨噬细胞在肥胖导致骨骼肌胰岛素抵抗中的作用及肌肉因子逆转其作用的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81170740
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0707.糖稳态失衡与靶器官胰岛素抵抗
  • 结题年份:
    2015
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

肥胖导致胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病。巨噬细胞浸润肥胖的脂肪组织,活化产生炎性细胞因子,导致脂肪组织IR。最近发现肥胖的脂肪组织缺氧,我们分析了脂肪细胞缺氧对骨骼肌和巨噬细胞的影响,但不知其是否参与活化巨噬细胞。骨骼肌是最大的摄取葡萄糖的组织,对血糖调节起重要作用,肥胖个体的巨噬细胞是否也浸润骨骼肌?近来发现炎性细胞因子诱发骨骼肌IR,那么在肥胖导致骨骼肌IR过程中巨噬细胞作用如何?抗炎细胞因子增加胰岛素敏感性,肌肉收缩改善IR并有抗炎作用,但其诱导分泌的肌肉因子对巨噬细胞的影响尚不清楚。为阐明上述问题,我们将用缺氧培养的肥胖小鼠脂肪细胞的条件培养基孵育巨噬细胞,分析其活化、浸润及对骨骼肌胰岛素作用的影响,并分析抗炎因子和肌肉因子对其拮抗作用,以揭示巨噬细胞在肥胖导致骨骼肌IR中的作用及肌肉因子逆转其作用的机制,为阐明肥胖导致IR的机制提供新视角,并为预防和治疗IR和糖尿病提供新思路。

结项摘要

肥胖是2型糖尿病的独立危险因素,表现为胰岛素抵抗,即胰岛素靶组织对胰岛素的响应降低,在骨骼肌表现为胰岛素促进的摄取葡萄糖能力减弱。骨骼肌是人体最大的利用葡萄糖的器官,对血糖的调节起重要作用。肥胖的脂肪组织缺氧,我们前期报道缺氧培养的脂肪细胞分泌的因子吸引巨噬细胞,并造成骨骼肌细胞胰岛素抵抗,但缺氧的脂肪细胞是否参与巨噬细胞的活化尚不清楚。肥胖个体的脂肪组织有巨噬细胞浸润,且骨骼肌有脂质的异位积聚,不知骨骼肌是否也有巨噬细胞浸润,其在骨骼肌胰岛素抵抗中起何作用也不明确。肥胖和糖尿病患者具有慢性低度炎症,与炎性巨噬细胞分泌的炎性因子有关,而抗炎因子具有增加胰岛素敏感性的作用。运动/肌肉收缩改善胰岛素抵抗并有抗炎作用,骨骼肌被认为是内分泌器官,分泌其特有的肌肉因子,但其对巨噬细胞的影响尚不明确。.我们用高脂饲料喂养C57/BL6小鼠造成肥胖的胰岛素抵抗模型,分别分离正常和肥胖小鼠的睾周脂肪细胞,在常氧或缺氧条件下培养,提取条件培养基(CM),观察其对巨噬细胞迁移和活化的影响。发现缺氧培养的正常小鼠的脂肪细胞CM孵育巨噬细胞后其炎性标志CD11c的表达显著升高,表明脂肪组织缺氧可激活巨噬细胞。检测骨骼肌中的巨噬细胞,发现骨骼肌有巨噬细胞浸润,具有炎性表型。用脂肪细胞CM孵育巨噬细胞,提取巨噬细胞CM孵育骨骼肌细胞,分析脂肪细胞对巨噬细胞的活化,以及活化后的巨噬细胞对骨骼肌细胞胰岛素作用的影响,发现正常及肥胖小鼠脂肪细胞CM孵育后的巨噬细胞分泌的因子(M-CM)均造成骨骼肌胰岛素抵抗,肥胖及缺氧因素加重这一作用,而直接常氧或缺氧培养巨噬细胞的CM不影响骨骼肌细胞中胰岛素的作用,提示肥胖的脂肪组织分泌的因子活化巨噬细胞,使其分泌炎症因子造成骨骼肌胰岛素抵抗。我们采用电脉冲刺激(EPS)小鼠骨骼肌肌管收缩,提取EPS-CM,观察其对巨噬细胞迁移及其影响骨骼肌胰岛素作用的影响,同时也检测了抗炎肌肉因子IL-10的作用。发现EPS-CM及IL-10均抑制巨噬细胞的迁移、骨骼肌细胞炎性信号通路和胰岛素抵抗,IL-10抑制巨噬细胞分泌炎性因子。此外,我们还探讨了运动调节骨骼肌糖代谢的机制,发现PKC家族成员位于钙信号下游、调节细胞骨架的Rac蛋白位于AMPK下游介导运动调节糖代谢的作用。.本项目的完成为肥胖导致胰岛素抵抗的机制提供了新视角,为预防和治疗胰岛素抵抗和糖尿病提供了新思路。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
Identifying obesity indicators which best correlate with type 2 diabetes in a Chinese population.
确定与中国人群中 2 型糖尿病最相关的肥胖指标
  • DOI:
    10.1186/1471-2458-12-732
  • 发表时间:
    2012-09-01
  • 期刊:
    BMC public health
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Xin Z;Liu C;Niu WY;Feng JP;Zhao L;Ma YH;Hua L;Yang JK
  • 通讯作者:
    Yang JK
Ca2+ signals promote GLUT4 exocytosis and reduce its endocytosis in muscle cells
Ca2信号促进肌肉细胞中GLUT4的胞吐作用并减少其内吞作用
  • DOI:
    10.1152/ajpendo.00045.2014
  • 发表时间:
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  • 期刊:
    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    Li, Q.;Zhu, X.;Niu, W.
  • 通讯作者:
    Niu, W.
Electrical Stimuli Release ATP to Increase Glucose Uptake and GLUT4 Translocation via PI3Kgamma;-Akt-AS160 in Skeletal Muscle Cells
电刺激释放 ATP,通过 PI3K 增加葡萄糖摄取和 GLUT4 易位
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    Diabetes
  • 影响因子:
    7.7
  • 作者:
    牛文彦
  • 通讯作者:
    牛文彦
肥胖和缺氧对小鼠原代脂肪细胞分泌TNFα的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    天津医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    马晓芳;童静凯;牛文彦
  • 通讯作者:
    牛文彦
C2C12-GLUT4HA 骨骼肌细胞株的筛选
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    天津医药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    仇利红;高静;牛文彦
  • 通讯作者:
    牛文彦

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
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关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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