利用网络分析算法结合果蝇病理模型探索帕金森症分子病理机制的研究

Parkinson’s disease is the most common neurodegenerative movement disorder and is a complex disease with great heterogeneity. Current treatments for the disease are unable to halt or retard disease progression. Furthermore, the majority of contributing genetic risk factors remains unclear. Previous studies identified genetic causes for familial PDs by collection of multi-incident families and subsequent genetic linkage analysis. In this proposal, our aim is to identify novel candidate PD associated genes using bioinformatics data mining tools and to elucidate potential common pathogenesis mechanism in PD. Specifically, we plan to analyze the PD patient substantial nigra regional specific transcriptomic data deposited in NCBI by gene co-expression network algorithm (GCNA) and PPI-SPAN (single protein analysis of network) to reveal novel PD-relevant genes, which would then be validated by Drosophila PD disease model. Next, we aim to disclose putative common pathogenesis signaling pathway by using algorithm such as Ingenuity Pathway Analysis (IPA) and in vivo validation. Lastly, we hope to identify novel therapeutic compounds to prevent or delay PD disease progression by targeting the common pathway. The strategy adopted in this project, that is, combining high-throughput clinical data, bioinformatics and genetic screening through a practical model organism, could be a paradigm for Precision Medicine in general.

帕金森症（PD）是一种常见于中老年人群的中枢神经系统退行性疾病。PD的发病起因复杂，目前的研究显示遗传因素占了相当大的份量，但大部分的致病遗传因素尚未明朗。传统的研究思路主要利用对家族遗传型PD进行遗传连锁分析分离鉴定出单个致病候选基因, 并以候选基因为中心开展研究工作。本项目整体目标是利用生物信息学、系统生物学手段对多基因进行整体分析且进行体内功能验证筛选，并尝试确定PD症发病的共同分子机制。我们将利用NCBI的PD病人黑质脑区的转录组数据库通过基因共表达、蛋白互作网络分析算法预测潜在的PD相关基因，然后利用果蝇PD疾病模型对候选基因进行活体功能验证，最后通过信号通路聚类分析以及活体功能验证确定不同起因PD的共同致病机制，并针对致病的信号通路尝试筛选出延缓或抑制PD病情恶化的新型药物。本项目结合临床医学高通量数据、生物信息学预测及模式生物遗传学筛选的综合方法是精准医学的一个重要应用。

帕金森疾病（PD）是第二大神经退行性疾病，发病主因为特定脑区多巴胺能神经元的退行性病变。到目前为止，已经鉴定出的帕金森症遗传风险因子接近20个，鉴于不同起因的PD出现相同的临床表型，我们思考两个问题：能否通过生物信息学手段根据已知的PD致病基因预测出未知的致病因子，能否发现各种PD病变的共同机制。我们利用NCBI已有的11套PD病人黑质脑区的转录组数据库通过基因共表达网络分析算法（gene co-expression network analysis, GCNA）以及蛋白互作网络-单蛋白网络分析 （protein-protein interacting network-single protein of network analysis， PPI-SPAN）预测出32个新的潜在PD相关基因。然后我们利用果蝇模型进行活体功能筛选，并鉴定出染色质重塑因子 SMARCA4 和胆绿素还原酶 BLVRA 两个PD相关基因。在深入研究中，我们发现抑制 SMARCA4 不仅能够防止由BLVRA过表达引发的多巴胺能神经元病变变性，而且可以在四种最常见的遗传型果蝇 PD 模型中减轻多巴胺能神经元退行性病变。此外，多巴胺能神经元中 SMARCA4 的下调可防止由 α-突触核蛋白和 LRRK2 引起的果蝇寿命缩短。我们进一步发现多巴胺神经元中异常的 SMARCA4 和 BLVRA 均导致 ERK-ETS 活力的升高，通过遗传学以及药理学下调ERK-ETS通路活力不仅能改善BLVRA导致的神经元病变，而且能改善多种遗传型果蝇PD模型的多巴胺神经元病变，说明持续慢性的ERK-ETS 活力升高具有一定的神经元毒性。进一步的拓展实验表明，SMARCA4 的下调或 MEK/ERK 的药物抑制也减轻了 PINK1缺陷的人类细胞中的线粒体缺陷。因此，我们揭示了染色质重塑因子SMARCA4以及ERK-ETS 可能作为干预PD新的普适靶标。通过本项目的实施，我们建立了结合临床高通量数据、生物信息学、模式生物的小规模筛选来研究复杂疾病的范例。

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