LIS1/CLIP170蛋白复合体调控侵袭性伪足小体形成在头颈部鳞状细胞癌侵袭和转移中的作用及机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81802706
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
21.0万
负责人：
高璐
依托单位：
大连医科大学
学科分类：
H1808.肿瘤微环境
结题年份：
2021
批准年份：
2018
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
张福胤；王福；金海威；王丽娜；卢云；王馨悦；李维佳；樊帆；
关键词：
头颈部鳞状细胞癌侵袭和转移侵袭性伪足细胞外基质微管

项目摘要

Head and neck squamous cell carcinoma is one of the most prevalent cancers in the world, which has a high morbidity and mortality. Local recurrence and distant metastasis is considered to be the main cause of poor prognosis. Previous studies have demonstrated that the cause of invasion and metastasis was associated with the reduced extracellular matrix (ECM) in HNSCC. Moreover, our preliminary researches indicate the formation of invadopodia in HNSCC cells, which may play important roles in the increase of ECM degradation and result from the up-regulation of Lissencephaly 1 (LIS1) and Cytoplasmic linker proteins 170 (CLIP170) protein complex. The aims of our project are as follows: (1) To uncover the roles of LIS1/CLIP170 and invadopodia in the invasion and metastasis of HNSCC; (2) To investigate the effects of related signaling pathway in the above process; (3) To explore the feasibility and validity of LIS1/CLIP170-targeting in treating HNSCC using the murine model. Our research may further unmask the function of invadopodia during the invasion and migration of HNSCC, and would be beneficial for developing novel therapeutic strategies against HNSCC.

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球最常见的癌症之一，有较高的发病率和病死率。局部复发和远处转移是其预后不良的主要原因。现有研究证实细胞外基质的降解异常是导致HNSCC侵袭和转移的重要因素。申请人前期实验发现：HNSCC细胞通过形成伪足小体促进细胞外基质的降解，且与无脑回综合症致病基因(lissencephaly 1，LIS1)和细胞质连接蛋白170（cytoplasmic linker proteins 170, CLIP170）的相互作用及表达上调有关，但具体的作用机制尚不清楚。本课题旨在研究LIS1/CLIP170调控伪足小体形成在HNSCC侵袭和转移过程中的作用，并深入探讨其下游信号分子在上述过程中的具体分子机制；在此基础上以裸鼠HNSCC模型为实验对象，探讨靶向LIS1/CLIP170以抑制肿瘤侵袭和转移在HNSCC治疗中的可行性，为开拓HNSCC靶向治疗新疗法提供理论基础。

结项摘要

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球最常见的癌症之一，有较高的发病率和病死率。局部复发和远处转移被认为是其预后不良的主要原因。现有研究已证实细胞外基质的降解异常或降解增多是导致HNSCC侵袭和转移的重要因素。本课题组发现：HNSCC细胞通过形成伪足小体，促进细胞外基质的降解，且与无脑回综合症致病基因(lissencephaly 1，LIS1)和细胞质连接蛋白170（cytoplasmic linker proteins170, CLIP170）的相互作用及表达上调有关，但具体的作用机制尚不清楚。本课题旨在研究LIS1/CLIP170蛋白复合体调控伪足小体形成在HNSCC侵袭和转移过程中的作用，并深入探讨其下游信号分子在上述过程中的具体分子机制。本课题组研究结果表明：微管动力蛋白调节因子LIS1和细胞质连接蛋白CLIP170在HNSCC组织中表达显著升高，与肿瘤的临床分期具有相关性，并且与肿瘤侵袭和转移相关蛋白的表达水平呈显著正相关。LIS1和CLIP170可以在HNSCC中直接相互作用形成蛋白复合体，两者通过CLIP170羧基端的锌指结构进行连接，从而改变LIS1蛋白的空间构象。通过调节微管动力蛋白（dynein）和动力蛋白激动蛋白（dynactin）的活性，促进微管动力蛋白和肌动蛋白的聚合作用，调控HNSCC细胞侵袭性伪足小体的形成，促进HNSCC肿瘤细胞的侵袭和转移。在此基础上，我们建立了裸鼠HNSCC模型，靶向抑制LIS1/CLIP170蛋白复合体，以及蛋白之间的相互作用，检测肿瘤细胞侵袭和转移能力的改变，结果显示：小鼠原位肿瘤模型中过表达LIS1明显可以促进了HNSCC肿瘤的生长；尾静脉注射肿瘤细胞的转移模型中过表达LIS1显著增加了肿瘤细胞的肺转移。本课题进一步揭示了HNSCC侵袭和转移的分子机制，为研发药物及小分子制剂以抑制HNSCC的侵袭和转移找到了新的靶点，为HNSCC肿瘤临床的放化疗药物增敏治疗找到了新的策略。