CRL4促进卵巢癌顺铂耐药的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81903083
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    邱磊
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Cisplatin resistance is a huge challenge for the cure of recurrent ovarian cancer. Our preliminary data suggested that CRL4 played a crucial role in the cisplatin resistance of ovarian cancer and may function through regulating its downstream targets including BIRC3 and COX7C. Based on these results, we propose to further study the mechanism through which CRL4 promotes ovarian cancer cisplatin resistance, using techniques including Co-IP, ChIP and IF. First, we will complete the detailed mechanism of how CRL4 regulates BIRC3; Next, we will mainly focus on studying the mechanism of how CRL4 promotes ovarian cancer cisplatin resistance by manipulating COX7C expression; Last, we will also briefly study the role of the other CRL4 downstream targets in CRL4 promotion of ovarian cancer cisplatin resistance. We aim to find novel targets that are specific for resistant tumors, thus to break the bottleneck of cisplatin resistance in clinical treatment and provide new thoughts for more efficient chemotherapy.
顺铂耐药一直是临床治疗卵巢癌的瓶颈。我们前期的研究结果显示CRL4在卵巢癌细胞顺铂耐药中发挥重要功能，且该功能可能通过调节下游靶基因BIRC3和COX7C的表达实现。本项目拟在该基础上，通过Co-IP、ChIP、IF等手段，深入探索并完善CRL4调控卵巢癌顺铂耐药性的具体分子机制。首先，我们将进一步完善CRL4调节BIRC3表达的分子机制；其次，我们将主要探索CRL4通过调节COX7C的表达水平促进卵巢癌顺铂耐药的分子作用机制；最后，我们将简要分析其它与化疗耐药相关的CRL4下游靶基因在CRL4调控卵巢癌顺铂耐药性中的作用。本项目旨在寻找针对耐药肿瘤治疗的新靶点，以突破临床治疗瓶颈，为更有效的化疗提供新思路。

结项摘要

化学耐药性长期以来一直是卵巢癌预后的瓶颈。已经表明，线粒体在细胞对化疗的反应中起着至关重要的作用，并且失调的线粒体动力学与卵巢癌等疾病错综复杂地相关，但潜在的机制仍然不清楚。在这里，我们展示了一种新机制，其中CRL4CUL4A/DDB1通过调节线粒体动力学和线粒体自噬来操纵卵巢癌细胞的化疗耐药性。CRL4CUL4A/DDB1 耗尽通过上调 AMPKαThr172 和 MFFSer172/Ser146 磷酸化来增强线粒体裂变，进而将 DRP1 募集到线粒体。CRL4CUL4A/DDB1 缺失通过Parkin-PINK1途径刺激线粒体自噬，降解功能失调和破碎的线粒体。重要的是，CRL4CUL4A/DDB1的缺失抑制了卵巢癌细胞增殖，而抑制自噬部分逆转了这种破坏。我们的研究结果为CRL4 E3泛素连接酶复合物在调节线粒体裂变，线粒体自噬和卵巢癌化疗耐药的多方面功能提供了新的见解。破坏CRL4CUL4A/DDB1和线粒体自噬有望成为克服卵巢癌化疗耐药性的有效治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The emerging roles of E3 ubiquitin ligases in ovarian cancer chemoresistance
E3 泛素连接酶在卵巢癌化疗耐药中的新作用
  • DOI：
    10.20517/cdr.2020.115
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cancer Drug Resistance
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang Meng;Lei Qiu;Su Zhang;Junhong Han
  • 通讯作者：
    Junhong Han
STING cg16983159 methylation: a key factor for glioblastoma immunosuppression
STING cg16983159 甲基化：胶质母细胞瘤免疫抑制的关键因素
  • DOI：
    10.1038/s41392-022-01093-w
  • 发表时间：
    2022-07-11
  • 期刊：
    Signal Transduction and Targeted Therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Qiu, Lei;Meng, Yang;Han, Junhong
  • 通讯作者：
    Han, Junhong
Targeting CRL4 suppresses chemoresistant ovarian cancer growth by inducing mitophagy
靶向 CRL4 通过诱导线粒体自噬抑制化疗耐药性卵巢癌的生长
  • DOI：
    10.1038/s41392-022-01253-y
  • 发表时间：
    2022-12-09
  • 期刊：
    Signal Transduction and Targeted Therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Meng, Yang;Qiu, Lei;Zeng, Xinyi;Hu, Xiaoyan;Zhang, Yaguang;Wan, Xiaowen;Mao, Xiaobing;Wu, Jian;Xu, Yongfeng;Xiong, Qunli;Chen, Zhixin;Zhang, Bo;Han, Junhong
  • 通讯作者：
    Han, Junhong

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其他文献

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    2022
  • 期刊：
    高压电器
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  • 作者：
    雷栋;孙继星;邱磊;支青云;任兴慧;杨永旭;张学敏
  • 通讯作者：
    张学敏

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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