外周血循环肿瘤DNA突变谱用于肝癌早期诊断及改善预后的研究

The prevention and treatment of cancer has always been a huge problem in modern medicine. In recent years, the morbidity and mortality of cancer patients continued its remorseless rise in China, there is an urgent need to develop an effective method to monitor tumor dynamics and measure tumor burden. With the development of sequencing technology, circulating tumor DNA (ctDNA) has been recognized as a specific and highly sensitive biomarker. In this project, in order to illustrate the role of ctDNA in cancer detection, monitoring and early prediction, we aim to develop a new method here, we plan to perform targeted next-generation sequencing to analyze patient specific mutation sites. First, we aim to employ a novel algorithmic approach to design a custom chip covering all the liver cancer related genes; then, we plan to use deep sequencing, bioinformatics and statistical methods to identify specific somatic mutations in patients with liver cancer. We would examine whether significantly detectable levels of ctDNA reflect tumor dynamics, clinical responses to therapy, and prognosis. Compared to traditional biopsy, the detection of ctDNA could provide more information of human liver cancer, which is essential for cancer early diagnosis and may improve the prognosis.

癌症的有效预防与治疗一直是困扰着现代医学的一个难题。近年来我国癌症发病率和死亡率持续上升，人们迫切需要一种有效的方法对肿瘤的进展以及预后进行有效的监测。随着测序技术的发展，循环肿瘤DNA作为一种高敏感性和特异性的肿瘤标志物在肿瘤早期预测以及预后监测等方面表现出非常大的潜力。本项目创新性地采用靶向测序技术对肝癌循环肿瘤DNA的突变谱进行相关分析，以期阐明这种方法在研究肿瘤特性等方面的可行性，以及在检测、监测和癌症早期预测方面的效用。研究选取肝癌作为研究对象，通过创新的算法设计与肝癌相关的特异性芯片，对目标区域进行捕获；随后进行高通量测序，通过生物信息学的方法对肝癌患者的循环肿瘤DNA水平、特征性基因改变等进行分析，为肿瘤的早期诊断、疗效评估、复发监测及预后判断提供重要信息。与传统活检相比，肿瘤循环DNA的检测可以提供更全面的癌症信息，对于肿瘤早期诊断及改善预后有重要意义。

近年来，我国癌症发病率和死亡率持续上升，人们迫切需要一种有效的方法对肿瘤的进展以及预后进行有效的监测。存在于癌症患者体内的血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为一种公认的肿瘤组织活检的无创替代品。随着测序技术的发展，循环肿瘤DNA作为一种高敏感性和特异性的肿瘤标志物在肿瘤早期预测以及预后监测等方面表现出非常大的潜力，成为肿瘤研究领域的热点。本课题创新性地采用靶向测序技术对循环肿瘤DNA的突变谱进行相关分析。首先，研究选取肝癌作为研究对象，通过创新的算法设计与肝癌相关的特异性芯片（共包含159个肝癌相关的基因，大小为211Kb），对目标区域进行捕获。该算法既保证了芯片捕获区域的特异性，又可以显著降低ctDNA检测的成本。同时，本课题通过构建包含已知突变的血浆标准品，对高通量测序在ctDNA检测方面的准确性与稳定性进行了评估，确定了血浆DNA提取、建库的最优条件，通过高深度测序的方法，显著提高了血浆DNA低频突变的检出率。本课题实施期间共入组48例肝癌患者，通过对患者不同治疗时间点血浆DNA样本的分析，利用生物信息学的方法，发现了患者中可用于用药指导的突变位点，证明了ctDNA用于用药指导方面的效用。通过对治疗前后血浆DNA样本的分析，本课题同时对ctDNA用于肿瘤的疗效评估、复发监测及预后判断等方面进行了研究。结果证明了目标区域捕获高深度测序应用于ctDNA检测的可行性。与传统活检相比，循环肿瘤DNA的检测提供了一种新的、无创的方法，可以提供更全面的癌症信息，对于肿瘤的有效预防与治疗有重要意义。

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