陷窝蛋白-1（Caveolin-1）与beta-连环蛋白（Catenin）/TCF信号途径对肝癌细胞核心岩藻糖基化的调控作用

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基本信息

  • 批准号：
    31170774
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张嘉宁
  • 依托单位：
    大连理工大学
  • 学科分类：
    C0506.糖、脂生物化学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

人肝癌组织中α1-6岩藻糖基化及其合成酶岩藻糖基转移酶8（Fucosyltransferase， FUT 8）基因表达水平异常升高，但其机制不明。本研究将以高表达、不表达以及稳定转染表达陷窝蛋白（Caveolin-1）的小鼠肝癌Hca-F、Hepa1-6和Hepa1-6/cav-1细胞株和Cav-1基因敲除小鼠为研究对象，在体内、外观察Caveolin-1表达对肝癌细胞E-钙黏蛋白(E-Cadherin)表达和胞质β-连环蛋白（β-catenin）水平、对核内β-catenin/转录因子TCF复合物与Fut 8启动子的相互作用、对Fut8的表达及核心岩藻糖基化水平的影响，考证是否Caveolin-1通过活化β-catenin/TCF信号途径，调控肝癌细胞Fut8表达和核心岩藻糖基化水平，旨在揭示肝癌细胞核心岩藻糖基化的调控机制，为阐明肝癌的发生发展机制提供新思路。

结项摘要

岩藻糖基转移酶8（Fucosyltransferases 8，FUT8）又称核心岩藻糖基转移酶。参与细胞内信号通路、细胞增殖、侵袭转移、细胞间粘附、免疫应答等过程。已有研究表明，FUT8在肝癌等多种癌症中出现表达和活性异常增高，但其机制不明。Wnt信号通路在细胞增殖、分化、维持成体干细胞自我更新等生理过程发挥着重要作用。在肝癌、结肠癌等多种疾病中，大量病例同时出现Wnt/β-catenin信号通路过度激活和FUT8表达上调，而其分子机制尚未明确。生物信息预测表明，核心岩藻糖基转移酶（Fut8）启动子上游存在TCF/LEF结合序列，这提示：α1-6岩藻糖基化水平可能通过Wnt信号通路调控，Fut8基因可能是Wnt信号通路的靶基因。窖蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）是胞膜窖的主要结构和功能成分，参与信号转导以及肿瘤转移的恶性行为。有证据显示，Cav-1 参与活化 Wnt/β-catenin信号通路，导致胞质内β-catenin的富集，随后进入核内通过β-catenin/TCF/LEF启动下游靶基因的表达。.本研究以Cav-1基因敲除以及野生型C57BL/6J小鼠为研究对象，通过小鼠肝癌模型的建立，在体内以及细胞水平探讨Cav-1是否通过Wnt/β-catenin调控Fut8基因的表达和α1-6岩藻糖基化水平，从而影响肝癌的恶性行为。.1..在小鼠整体水平上证明，Cav-1对体内糖基转移酶和糖基化具有调控作用； 在Cav-1基因敲除小鼠体内，糖基转移酶和糖基化水平下调；在化学诱导肝癌模型Cav-1基因敲除小鼠肝癌组织、血清中，Fut8和/或核心岩藻糖基化水平下降。提示：在肝癌发生中，相对核心岩藻糖基化水平升高，Cav-1基因表达升高是早期事件。.2..在细胞水平上证实：经典Wnt通路可以上调人肝癌细胞细胞中FUT8基因的转录活性；发现FUT8启动子序列中受经典Wnt通路调控的区域可能位于FUT8基因转录起始点上游的-1223bp~-396bp的范围内；过表达Caveolin-1可以上调FUT8基因的转录活性。.3..发现：过表达FUT8可以提高β-catenin的稳定性，激活Wnt/β-catenin信号途径，同时促进细胞增殖。这提示了FUT8在肝癌发生发展中的新功能。 .

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（7）
专利数量（0）
Let-7c inhibits metastatic ability of mouse hepatocarcinoma cells via targeting mannoside acetylglucosaminyltransferase 4 isoenzyme A
Let-7c 通过靶向甘露糖苷乙酰葡糖胺基转移酶 4 同工酶 A 抑制小鼠肝癌细胞的转移能力。
  • DOI：
    10.1016/j.biocel.2014.04.012
  • 发表时间：
    2014-08-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Guo, Yanjie;Li, Sheng;Zhang, Jianing
  • 通讯作者：
    Zhang, Jianing
下调GnTⅣa表达对肝癌Hca-F细胞增殖及侵袭的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于生金;何静娜;郑伟龙;张嘉宁
  • 通讯作者：
    张嘉宁
Upregulated beta 1-6 branchN-glycan marks early gliomagenesis but exhibited biphasic expression in theprogression of astrocytic glioma
上调的β1-6分支N-聚糖标志着早期胶质瘤发生，但在星形细胞胶质瘤的进展中表现出双相表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Annani-Akollor, Max Efui;Wang, Lifen;Wang, Qi;Zhang, Jianing
  • 通讯作者：
    Zhang, Jianing
alpha2,6-linked sialic acids on N-glycans modulate the adhesion of hepatocarcinoma cells to lymph nodes.
N-聚糖上的 α2,6 连接唾液酸调节肝癌细胞与淋巴结的粘附。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Tumor Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wei, Anwen;Yu, Xiao;Niang, Bachir;Zhang, Jianing
  • 通讯作者：
    Zhang, Jianing
N-乙酰氨基葡萄糖转移酶干扰慢病毒载体系统的建立及应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国微生态学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪淑晶;郑伟龙;靳利远;张嘉宁
  • 通讯作者：
    张嘉宁

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其他文献

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    张嘉宁
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    --
  • 期刊：
    生命科学
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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    张嘉宁
下调窖蛋白-1表达抑制小鼠肝癌H22细胞侵袭能力
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  • 发表时间：
    2011
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪淑晶;樊建慧;于生金;张嘉宁
  • 通讯作者：
    张嘉宁

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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