基于PINK1/Parkin通路探讨小续命汤调控急性脑缺血再灌注后线粒体自噬的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81503422
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    兰瑞
  • 依托单位：
    河南中医药大学
  • 学科分类：
    H3302.中西医结合临床基础
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

We have reported that Xiao-Xu-Ming decoction (XXMD) could notably alleviate cerebral injury induced by cerebral ischemia and reperfusion in rats. In addition, the findings demonstrated that XXMD protected mitochondria from ischemic injury and inhibited apoptosis. The mitochondrial p53 pathway could be partially involved in the protective effects. Mitophagy is crucial for mitochondria mass and homeostasis. PINK1/Parkin mediated mitophagy play a crucial role in the removal of damaged mitochondria. The effects of XXMD on mitophagy and underlying mechanisms need be further tested and verified. The present study is aimed to evaluate the protective effects of XXMD on mitophagy in a spontaneously hypertensive rat model of cerebral ischemia and reperfusion injury and to explore the underlying mechanisms from PINK1/Parkin pathway. In all, our study will provide more new evidence for XXMD in treatment of cerebral ischemic disease.
我们前期研究证实，小续命汤可减轻脑缺血再灌注导致的脑损害，具有较好的神经保护作用。此外还发现，小续命汤治疗可明显保护脑缺血再灌注后线粒体的形态，抑制神经细胞凋亡，该作用可能与线粒体p53通路的激活有关。线粒体自噬可维持线粒体的质量和稳态。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬降解受损线粒体的重要途径。小续命汤对脑缺血再灌注后线粒体自噬是否具有一定调控作用及PINK1/Parkin通路是否参与该调控作用，需要进一步阐明和全面的证据支持。本项目拟利用自发性高血压大鼠建立脑缺血损伤模型，从线粒体自噬结构和活性两方面，评估小续命汤对线粒体自噬的调控作用；从PINK1/Parkin信号通路探讨小续命汤调控线粒体自噬结构和活性的分子机制，进一步明确小续命汤的保护作用靶点，为小续命汤在脑缺血性疾病的应用提供科学依据。

结项摘要

首载于唐代孙思邈的中医经方—小续命汤临床应用治疗脑卒中患者临床疗效确切，进一步研究神经保护作用机制十分必要。在前期研究的基础上，我们通过建立急性脑缺血再灌注损伤模型，发现大脑中动脉闭塞90分钟不同时间点再灌注均可导致大脑中动脉供血区发生脑损伤和线粒体自噬的发生。结果显示线粒体自噬相关蛋白LC3B、Beclin1、LAMP-1的峰值表达为再灌注24小时，透射电镜及免疫荧光染色证实LC3B主要定位在神经元中，在星形胶质细胞表达水平较低，血管内皮细胞表达水平更低。再灌注24h后，线粒体外膜PINK1明显增加，Parkin/p62线粒体易位增加。这些发现表明PINK1/Parkin/p62信号通路参与了脑缺血再灌注这一病理生理过程。我们设立小续命汤不同剂量组，确定小续命汤对脑缺血再灌注大鼠具有神经保护作用，可上调缺血半暗带皮层BDNF、GDNF表达，60g/kg/d为最佳疗效剂量。随后我们设立不同的干预方法，发现小续命汤最优剂量或环孢素A治疗可显著减轻大脑中动脉闭塞导致大鼠的神经功能缺损及细胞缺血再灌注损伤，改善线粒体结构和功能，明显下调线粒体自噬发生和减少脑缺血再灌注诱导的LC3B、Beclin1、Lamp1表达。研究结果还证实小续命汤可能通过线粒体Parkin、p62蛋白表达水平发挥神经保护作用，进而抑制线粒体自噬。自噬抑制剂3MA联合小续命汤可减少脑梗塞面积形成，抑制自噬的发生。通过本研究，我们初步证实小续命汤的神经保护作用及多靶点作用机制，但仍需要开展更深入的研究如延长脑缺血再灌注时间、加大样本量等进一步研究其神经保护作用机制及毒副作用，为其防治脑卒中的广泛应用提供充分可靠的科学依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
小续命汤对急性脑缺血再灌注线粒体相关蛋白Hsp60、Mitofilin 表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    新中医
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    兰瑞;张勇;马云枝;吴涛;郑海忠;古春青;李亚娜;武继涛
  • 通讯作者：
    武继涛
Xiao-Xu-Ming Decoction Reduced Mitophagy Activation and Improved Mitochondrial Function in Cerebral Ischemia and Reperfusion Injury.
小续明汤减少脑缺血再灌注损伤中线粒体自噬激活并改善线粒体功能
  • DOI：
    10.1155/2018/4147502
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Behavioural neurology
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Lan R;Zhang Y;Wu T;Ma YZ;Wang BQ;Zheng HZ;Li YN;Wang Y;Gu CQ;Wu JT
  • 通讯作者：
    Wu JT
小续命汤对 急性脑 缺血再灌 注损 伤 BDNF,GDNF表达 的影 响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国实验方剂学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    兰瑞;张勇;马云枝;吴涛;郑海忠;王保琦;武继涛
  • 通讯作者：
    武继涛
Mitophagy is activated in brain damage induced by cerebral ischemia and reperfusion via the PINK1/Parkin/p62 signalling pathway
线粒体自噬在脑缺血和再灌注引起的脑损伤中通过 PINK1/Parkin/p62 信号通路被激活
  • DOI：
    10.1016/j.brainresbull.2018.06.018
  • 发表时间：
    2018-09-01
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH BULLETIN
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Lan, Rui;Wu, Ji-Tao;Zhang, Yong
  • 通讯作者：
    Zhang, Yong

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    2021
  • 期刊：
    中国实验方剂学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    许玉珉;沈晓明;兰瑞;朱世瑞;张杰;路芳梅;王保奇;马云枝
  • 通讯作者：
    马云枝

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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