研究AID蛋白在B细胞G1早期时间窗口中诱导抗体多样性的调控机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31872730
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王乔
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0802.适应性免疫
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Activation-induced cytidine deaminase (AID) is the key protein for antibody diversification and efficient humoral immune response. It converts cytosine into uracil at immunoglobulin genes to initiate somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR). In addition, this enzyme produces DNA lesions at off-target sites throughout genome, leading to mutations and chromosome translocations. However, AID is mostly cytoplasmic, and how and exactly when it accesses nuclear DNA remains enigmatic. Our very recent data suggested that AID exploits an early G1-restricted DNA damage mechanism, transiently staying in the nucleus after cell division, to generate deamination. In this proposed project, we will investigate the regulation mechanism of AID-induced antibody diversification during the early G1 time window in B lymphocytes. We plan to unveil the molecular mechanism for AID's nuclear localization after cell division, explore the localization of the AID-induced uracils on the immunoglobulin gene IgH, observe the subcellular localization of IgH in the daughter cells, identify AID's early G1-specific interacting proteins, and try to explain why AID mainly deaminates the immunoglobulin genes. This project will not only improve our understanding about the spatial and temporal regulation of AID-induced deamination in B lymphocytes, but also unravel the mystery of the early G1-restricted DNA damage mechanism.
活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）对抗体多样性尤为重要。AID蛋白能够将抗体基因上的胞嘧啶通过脱氨基作用变为尿嘧啶，从而诱发体细胞高频突变和类别转换重组。AID作为脱氨酶还能够在B细胞基因组上的一些特殊位点产生脱靶效应，导致基因组突变和染色体易位。我们最新的数据表明，AID作为胞质蛋白，仅在细胞周期的G1早期短暂停留在细胞核中，其脱氨基作用也被限制在这一时间窗口中。在本项目中，我们计划研究AID蛋白在B细胞G1早期时间窗口中诱导抗体多样性的调控机制。我们将深入研究AID在G1早期短暂停留在核内的分子机制，探索AID诱导产生的尿嘧啶的定位特征，观测抗体基因的亚细胞定位及动态变化，寻找AID在G1早期的相互作用蛋白，并力图揭示AID对抗体基因特异靶向性的分子调控机理。本项目的实施不仅可以加深我们理解AID诱导抗体多样性的时空调节机制，还能促进我们在B细胞中探索被限制在G1早期的DNA损伤机制。

结项摘要

特异性、多样性和记忆性是适应性免疫系统的三大特征。B淋巴细胞中的活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）蛋白在抗体多样化过程中起着非常重要的作用。AID蛋白能够将抗体基因上的胞嘧啶通过脱氨基作用变为尿嘧啶，从而诱发体细胞高频突变和类别转换重组。而AID作为胞质蛋白，仅在细胞周期的G1早期短暂停留在细胞核中，因此其脱氨基作用也被限制在这一短暂的时间窗口中。通过高通量测序技术，本项目捕捉到了AID蛋白在G1早期这一短暂时间窗口中诱导产生的尿嘧啶位点，发现这些尿嘧啶位点具有在序列上间隔5个或10个核苷酸位点的特点。通过进一步分析其序列分布特征，我们揭示了AID蛋白多聚体对RGYWNRGYW（距离为5个核苷酸）或RGYWNNNNNNRGYW（距离为10个核苷酸）序列中的两个RGYW底物位点上同时诱导脱氨基突变的调控机制。本项目还进一步探索了急性病原体（新冠病毒）和慢性病原体（乙肝病毒）感染或疫苗接种后的人体B细胞抗体应答反应，表明了在不同免疫背景下AID蛋白诱导抗体多样化的特点，揭示了AID蛋白诱导的抗体可变区突变对其中和效力以及中和广谱性的重要性。同时，本项目还筛选出了多株单克隆广谱中和抗体，这些抗体具有独特的AID诱导突变位点，将进一步推动利用单克隆抗体预防和治疗病原体感染的临床策略研究。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Characterization of cross-reactive monoclonal antibodies against SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2: Implication for rational design and development of pan-sarbecovirus vaccines and neutralizing antibodies
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2023-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY
  • 影响因子：
    12.7
  • 作者：
    Li，Shibo;Wu，Jianbo;Wang，Qiao
  • 通讯作者：
    Wang，Qiao
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020-12-18
  • 期刊：
    STAR protocols
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Zhou Y;Liu Z;Wang Z;Zhang Q;Mayer CT;Schoofs T;Nussenzweig MC;de Jong YP;Wang Q
  • 通讯作者：
    Wang Q
Selection and structural bases of potent broadly neutralizing antibodies from 3-dose vaccinees that are highly effective against diverse SARS-CoV-2 variants, including Omicron sublineages.
来自 3 剂疫苗接种者的强效广泛中和抗体的选择和结构基础，这些抗体对多种 SARS-CoV-2 变体（包括 Omicron 亚系）非常有效
  • DOI：
    10.1038/s41422-022-00677-z
  • 发表时间：
    2022-07
  • 期刊：
    CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Wang, Lei;Fu, Wangjun;Bao, Linlin;Jia, Zijing;Zhang, Yuxia;Zhou, Yunjiao;Wu, Wei;Wu, Jianbo;Zhang, Qianqian;Gao, Yidan;Wang, Kang;Wang, Qiao;Qin, Chuan;Wang, Xiangxi
  • 通讯作者：
    Wang, Xiangxi
Molecular mechanism of interaction between SARS-CoV-2 and host cells and interventional therapy.
SARS-CoV-2与宿主细胞相互作用的分子机制及介入治疗
  • DOI：
    10.1038/s41392-021-00653-w
  • 发表时间：
    2021-06-11
  • 期刊：
    Signal transduction and targeted therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Zhang Q;Xiang R;Huo S;Zhou Y;Jiang S;Wang Q;Yu F
  • 通讯作者：
    Yu F
Enhancement versus neutralization by SARS-CoV-2 antibodies from a convalescent donor associates with distinct epitopes on the RBD.
来自恢复期供体的 SARS-CoV-2 抗体的增强与中和作用与 RBD 上的不同表位相关
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2021.108699
  • 发表时间：
    2021-02-02
  • 期刊：
    Cell reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Zhou Y;Liu Z;Li S;Xu W;Zhang Q;Silva IT;Li C;Wu Y;Jiang Q;Liu Z;Wang Q;Guo Y;Wu J;Gu C;Cai X;Qu D;Mayer CT;Wang X;Jiang S;Ying T;Yuan Z;Xie Y;Wen Y;Lu L;Wang Q
  • 通讯作者：
    Wang Q

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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