内质网应激PERK信号通路与阿尔茨海默病的关系及大蒜素的保护作用研究

Alzheimer's disease (AD) holds a very complex pathophysiological process, and the exact pathological damage mechanism is still confused. Endoplasmic reticulum stress (ERS) gets involved in the pathological damage process of AD, while activating the PERK signal pathway shows the protection function in neurons. We have found that the endoplasmic reticulum stress can lead to shortening dendrite of hippocampal neurons , decreasing the numbers of the branches, influencing the normal growth of neuronal cells, while allicin can ameliorate the pathological changes. Animal experiments have showed that allicin can improve cognitive function and the pathological damage in AD mice. Therefore,we proposed the following assumption: Under the stimulation of all sorts of pathogenic factors, the neurons endoplasmic reticulum stress continuously exists and the activity of the PERK signaling pathways is relatively low, so it can reduce the capacity of neurons restoring from disorders, promote neurons pathological damage and lead to the worsening of AD progressively. Activating the PERK signal pathway can effectively prevent and treat AD and allicin can play an important role in this pathway. The project aims to, through overexpressing and silencing the PERK protein in neuronal cells and the brain of animals, explore the relationship between ERS and AD, research the effects of PERK pathways in AD and the therapeutical mechanism of allicin, which provide new ideas on the prevention and theoretical basis for allicin treatment in AD.

阿尔茨海默病(AD) 的发生是一个十分复杂的病理生理过程，其确切的病理损伤机制依然是迷雾重重。内质网应激（ERS）参与了AD病理损伤过程，激活PERK信号通路显示出了保护神经细胞的功能。我们前期发现，内质网应激可导致胎鼠海马神经元树突变短，分支减少，影响神经元细胞的正常生长，大蒜素可以改善上述病理改变；动物实验显示，大蒜素可以通过激活PERK下游的的Nrf2，改善AD小鼠认知功能和病理损伤。故提出以下假设：神经元在各种致病因素的刺激下，内质网应激持续存在，PERK信号通路相对低下，不能恢复神经细胞的自稳，进而促进神经细胞病理损害，导致AD病情进行性加重，激活PERK信号通路可有效的预防和治疗AD，大蒜素可通过激活这一通路发挥作用。本课题拟通过在神经细胞和动物脑内过表达或沉默PERK蛋白，研究ERS与AD的关系，探讨PERK通路在AD发病中的作用及大蒜素的治疗机制，为AD的防治开拓新思路。

AD发生机制的异质性是研究中的关键障碍，因此，寻找AD病理损害的最终共同通路可能是预防和治疗AD的关键所在。内质网应激在4种AD 病理损伤机制中均会出现，PERK-/Nrf2 通路在内质网应激细胞保护性反应中起重要作用。前期研究发现大蒜素对多个AD模型鼠具有改善认知功能障碍作用，能够激活Nrf2，具有很强的抗氧化作用。本项目主要从2个方面来研究 ：（1）内质网应激在AD发生中的作用。（2）大蒜素在防治AD中的作用机制。研究成果充分表明：（1）衣霉素诱导的内质网应激能够导致AD，加重AD 病理损伤 , 激活PERK/ Nrf2 信号通路具有神经保护作用，能够有效地改善AD 认知障碍及病理损伤，可望成为治疗AD潜在的靶点。（2）大蒜素对衣霉素诱导的AD动物模型和细胞模型均发挥神经保护作用，有效地改善AD 认知障碍及病理损伤。其机制与激活PERK/ Nrf2 信号通路，增加NQO1, γ-GCS 蛋白表达，增加GPx 的活性，提高GSH, T-AOC水平，减少ROS，MDA 和羰基蛋白的水平，起到抗氧化作用。提高海马神经元的活力和数量，减少Aβ 淀粉蛋白的沉积，降低tau 蛋白的过度磷酸化，增加树突棘的密度和长度，增加GluR1的表达，增强LTP，改善突触的可塑性有关。因此，本项目的开展，已基本回答海马细胞内质网持续应激与AD的关系、PERK/ Nrf2 信号通路的激活治疗AD的靶点意义及大蒜素改善AD 认知障碍及病理损伤的机制。

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