Monophora着色霉黑素抵抗宿主中性粒细胞杀伤的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81873960
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    席丽艳
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H2202.病原真菌与感染
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

As an important virulence factor, melanin of F. monophora can resist to the killing of host immune cells. Recruitment of neutrophil might play an important role in preventing proliferation and spread of F. monophora, however， the molecular mechanism of how F. monophora resist to neutrophils remains unclear. Based on our previous research, we speculated that F. monophora melanin might directly influence the killing ability of neutrophils. In this study, we will establish the co-culture of melanin, albino and melanin recover strains with human neutrophil and the mouse model for clarifing the effect of F. monophora melanin influence on the neutrophils, which through resisting active oxygen and granzyme , and reducing the production of ROS by inhibiting NADPH oxidase to affect the formation of NETs to escape the damage effect of neutrophils.
黑素是F. monophora抵抗宿主免疫细胞杀伤的重要毒力因子，中性粒细胞在阻止F. monophora增殖并进一步播散的的局部免疫中可能起到更为重要的作用，但对于F. monophora如何逃避中性粒细胞杀伤的分子机制尚未清楚。根据文献及前期研究基础我们推测F. monophora黑素可能直接影响中性粒细胞的杀伤功能。本课题将通过建立黑素株、白化株及色素回复株与人中性粒细胞共培养体系及小鼠动物模型明确F. monophora黑素不仅通过抵抗活性氧及颗粒酶的杀伤，而且通过抑制NADPH氧化酶，减少ROS的产生从而影响中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成来抵抗中性粒细胞杀伤作用的分子机制。

结项摘要

F. monophora是我国南方着色芽生菌病的主要病原菌。此研究主要探讨黑素如何影响宿主对F. monophora的免疫杀伤及探讨宿主中性粒细胞杀伤病原菌的作用机制。主要研究内容包括：1）分析着色芽生菌病广东地区流行病学特征及患者皮损中性粒细胞及NETs的表达情况；2）构建F. monophora 黑素 pks1基因敲除株（△pks1）及回补株（△pks1pks1+），分析黑素缺失及回补后菌株对各种环境因素的抵抗力及其毒力；3）构建F. monophora标准株、△pks1、△pks1pks1+足垫感染模型，比较不同菌株的体内毒力差异；4）：构建健康人外周血中性粒细胞与F. monophora共培养模型，分析黑素抵御中性粒细胞吞噬杀伤F. monophora孢子的作用及不同形态菌株诱导NETs的形成情况；5）构建清除中性粒细胞Balb/c小鼠足垫感染F. monophora模型，明确中性粒细胞在F. monophora 足垫感染中的作用 .结果发现：结果发现：1）疣状皮损是CBM最常见的皮损类型，F. monophora是广东地区的主要致病菌，中性粒细胞为CBM患者组织主要组成成分，硬壳小体被发现存在于中性粒细胞微脓疡中，并且伴有NETs的产生。采用同源重组法成功构建pks1基因敲除株（△pks1）及回补株（△pks1pks1+），发现标准株及回补株抵抗各种应激压力能力明显强于△pks1，通过构建小鼠感染模型发现标准株及回补株毒力明显强于△pks1，且更能引起中性粒细胞向感染部位的聚集。体外实验构建人源中性粒细胞与F. monophora菌株共培养模型发现中性粒细胞对△pks1孢子有更强的吞噬及杀伤作用，F. monophora 孢子未能诱导NETs的形成，F. monophora 短菌丝及硬壳小体可诱导NETs的形成，提示短菌丝和硬壳小体具有更强的毒力。并成功构建了清除中性粒细胞Balb/c小鼠足垫感染F. monophora模型，发现中性粒细胞在杀伤F. monohopra的过程中发挥着重要的作用，可通过抑制F. monophora出芽，影响组织细胞因子的表达等发挥作用。本研究证实了中性粒细胞在杀伤F. monohopra 发挥着重要作用，黑素为F. monophora一重要的毒力因子，能够有效影响宿主的免疫杀伤。该研究对揭示着色芽生菌病的病原菌的致病机制及中

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Deletion C-terminal thioesterase abolishes melanin biosynthesis, affects metabolism and reduces the pathogenesis of Fonsecaea monophora.
删除C端硫酯酶可消除黑色素生物合成，影响代谢并减少Fonsecaea monophora的发病机制
  • DOI：
    10.1371/journal.pntd.0010485
  • 发表时间：
    2022-06
  • 期刊：
    PLoS neglected tropical diseases
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
  • 通讯作者：
Molecular Characteristics of Regional Chromoblastomycosis in Guangdong, China: Epidemiological, Clinical, Antifungal Susceptibility, and Serum Cytokine Profiles of 45 Cases.
中国广东地区有色芽生菌病的分子特征：45例流行病学、临床、抗真菌药物敏感性和血清细胞因子特征
  • DOI：
    10.3389/fcimb.2022.810604
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in cellular and infection microbiology
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liu H;Sun J;Li M;Cai W;Chen Y;Liu Y;Huang H;Xie Z;Zeng W;Xi L
  • 通讯作者：
    Xi L
中性粒细胞胞外诱捕网在真菌感染免疫中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张晓辉;刘红芳;席丽艳
  • 通讯作者：
    席丽艳
中国大陆慢性皮肤黏膜念珠菌病回顾性分析(1980—2020年)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    骆明芬;黄欢;李倩;刘红芳;席丽艳
  • 通讯作者：
    席丽艳
Fonsecaea m onophora聚酮合酶基因的CRISPRCas9敲除载体的构建
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李敏英;黄欢;李倩;骆明芬;王晓悦;刘红芳;曾维英;席丽艳
  • 通讯作者：
    席丽艳

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其他文献

Fonsecaea monophora对巨噬细胞TLR2、TLR4、Dectin-1和TNF-α表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孙九峰;席丽艳;蔡文莹;肖星
  • 通讯作者：
    肖星
马尔尼菲青霉病诊断研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    席丽艳
  • 通讯作者：
    席丽艳
Fonsecaea monophora黑素的理化性质及其合成途径的分析研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈映丹;陆春;李美荣;马寒;尹颂超;郑智心;李海仪;席丽艳;冯佩英
  • 通讯作者：
    冯佩英
真菌黑色素及其与巨噬细胞免疫研究进展
  • DOI：
    10.13346/j.mycosystema.190085
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    菌物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱显忠;席丽艳;鲁莎;李希清
  • 通讯作者：
    李希清
原生质体介导马尔尼菲青霉基因转化体系的优化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贺莉雅;蔡文莹;席丽艳;李希清
  • 通讯作者：
    李希清

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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