Dectin-2-BCLAF1途径促进心肌缺血再灌注损伤及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570316
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张瑞岩
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0205.冠状动脉性心脏病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Pattern recognition receptors (PRRs) are closely involved in the process of myocardial Ischemia/Reperfusion (I/R) injury. The present study showed that Dectin-2, a major C-type lectin-like receptors of the PRRs, is highly induced after myocardial I/R injury. Activation of Dectin-2 aggravated myocardial I/R injury via pro-apoptotic activities, pro-inflammatory reaction and abnormal autophagy. In a co-immunoprecipitation-mass spectrometry analysis, we uncovered that Bcl-2-associated transcription factor 1(BCLAF1), a novel Dectin-2 ligand, was significantly elevated. BCLAF1 stayed in nuclear physiologically and migrated to cytoplasm in hypoxia-reoxygenation. Over-expression of BCLAF1 crippled mouse cardiac function after I/R injury, and induced inflammation, apoptosis, and abnormal autophagy in myocytes in normal and hypoxia-reoxygenation status. During hypoxia-reoxygenation, Dectin-2 bound and phosphorylated BCLAF1. In the future study, we will verify the adverse effects of Dectin-2, BCLAF1 and Dectin-2-BCLAF1 pathway in myocardial I/R injury using wide-type and genetically modified mouse model with mechanisms regarding inflammation, apoptosis and abnormal autophagy probed. In addition, phosphorylation sites and interacting domain of BCLAF1 by Dectin-2 will be investigated.
固有免疫相关模式识别受体（PRR）参与心肌缺血/再灌注（I/R）损伤。我们发现I/R损伤心肌中PRR的成员Dectin-2表达增高，Dectin-2通路激活促进炎症、凋亡、自噬异常，加剧心肌I/R损伤。用免疫沉淀-质谱发现并证实，I/R损伤时Dectin-2的新配体-BCL2相关转录因子1（BCLAF1）升高。BCLAF1生理时分布于细胞核，缺氧复氧刺激后BCLAF1迁移至胞浆。高表达BCLAF1使小鼠心肌I/R后心功能减退；使缺氧复氧的心肌细胞炎症、凋亡和自噬异常加重；诱导巨噬细胞炎性反应。心肌I/R损伤时Dectin-2结合并磷酸化BCLAF1。后续将采用野生型和基因修饰小鼠，以体内外实验探讨Dectin-2、BCLAF1及Dectin-2-BCLAF1通路与心肌I/R损伤及疾病时炎症、凋亡、自噬异常的关系，寻找BCLAF1磷酸化位点和与Dectin-2结合功能域，阐明致病机制和途径。

结项摘要

固有免疫相关模式识别受体（PRR）参与心肌梗死后心脏重构过程。PRR的成员Dectin-2主要表达在髓系细胞表面。我们发现心肌梗死后早期心脏组织中巨噬细胞Dectin-2表达显著增高，提示其可能与心梗后炎症细胞功能有关。本研究中，我们通过比较野生型和Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积、基质重塑、心脏功能、生存曲线以及相关细胞因子的表达量来探究Dectin-2在心肌梗死后心脏修复中的作用。结果显示，与野生型小鼠相比，Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积，M1型和M2型巨噬细胞含量和比例均没有明显差异。但Dectin-2敲除小鼠梗死部位Ⅰ、III型胶原蛋白生成增多，基质金属蛋白酶-2/9减少，室壁厚度增加，成纤维细胞迁移加快，肌成纤维细胞生成增多；心功能明显改善；心梗后存活率因为心脏破裂降低而增加。进一步，我们发现，Dectin-2敲除小鼠心梗后心脏中Th1细胞比例减少，IL-12、IFN-γ表达均降低。以上的实验数据表明，心梗后Dectin-2通路激活，通过增加IL-12表达，促进Th0细胞向Th1细胞分化，从而增加缺血心肌中的IFN-γ的表达，导致心肌梗死后心脏修复过程受损，恶化心脏重构，促进不良预后。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Diabetes-Invoked High-Density Lipoprotein and Its Association With Coronary Artery Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
糖尿病引起的高密度脂蛋白及其与 2 型糖尿病患者冠状动脉疾病的关系
  • DOI：
    10.1016/j.amjcard.2016.08.044
  • 发表时间：
    2016-12-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Sun, Jia Teng;Liu, Yan;Zhang, Rui Yan
  • 通讯作者：
    Zhang, Rui Yan
Low serum calcium is associated with left ventricular systolic dysfunction in a Chinese population with coronary artery disease.
低血清钙与中国冠状动脉疾病人群的左心室收缩功能障碍相关
  • DOI：
    10.1038/srep22283
  • 发表时间：
    2016-02-29
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang Y;Ma H;Hao X;Yang J;Chen Q;Lu L;Zhang R
  • 通讯作者：
    Zhang R
Cyanate-Impaired Angiogenesis: Association With Poor Coronary Collateral Growth in Patients With Stable Angina and Chronic Total Occlusion.
氰酸盐血管生成受损：与稳定型心绞痛和慢性完全闭塞患者冠状动脉侧枝生长不良相关
  • DOI：
    10.1161/jaha.116.004700
  • 发表时间：
    2016-12-16
  • 期刊：
    Journal of the American Heart Association
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Sun JT;Yang K;Mao JY;Shen WF;Lu L;Wu QH;Wang YP;Wu LP;Zhang RY
  • 通讯作者：
    Zhang RY
Renal recruitment of B lymphocytes exacerbates tubulointerstitial fibrosis by promoting monocyte mobilization and infiltration after unilateral ureteral obstruction.
单侧输尿管梗阻后，B 淋巴细胞的肾脏募集通过促进单核细胞动员和浸润而加剧肾小管间质纤维化。
  • DOI：
    10.1002/path.4831
  • 发表时间：
    2017-01
  • 期刊：
    The Journal of pathology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Han H;Zhu J;Wang Y;Zhu Z;Chen Y;Lu L;Jin W;Yan X;Zhang R
  • 通讯作者：
    Zhang R

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    杨鸣波

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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