IL-27基因修饰的干细胞改善SAP引起的腹腔炎症恶性循环的分子机制研究

SAP-induced abdominal cavity inflammation may cause systemic inflammation and intestinal failure. Intestinal failure additionally intensify abdominal cavity inflammation and systemic inflammation. ACS is an uncontrollable manifestation of the vicious cycle of " abdominal cavity inflammation / intestinal failure / systemic inflammation". Our previous animal studies have found that SAP-induced abdominal cavity inflammation play the key role of the occurrence of ACS, however ACS could be improved by intra-peritoneal transfusing anti-inflammatory agents. The IL-27 gene-modified mesenchymal stem cells (MSCs), which inhibit peritoneal inflammation by interrupting this vicious cycle, could improve ACS. First, the mechanisms of IL-27 and MSCs of synergy effect on negative regulation of inflammation and polarization of macrophages to M2 type will be studied. Furthermore, the effect of IL-27 gene modified MSCs to inhibit the systemic inflammatory response and ACS will be confirmed by in vivo experiments. Finally, IL-27R-/- macrophages and animal models will be used to confirm that IL-27, which can negatively regulate inflammation and affect the macrophage polarization effect, can be an effective interference with SAP and then to clarify its molecular mechanism. The aim of this study was to demonstrate that IL-27 gene modified MSCs not only as carriers continually release IL-27, but also synergy with IL-27 to block the peritoneal inflammation caused by the vicious cycle of SAP. Inflammation down-regulation cytokine modified MSCs would be a new strategy for the prevention and control of ACS in SAP patients.

重症急性胰腺炎（SAP）可引发腹腔炎症、肠衰竭、全身炎症三者间的恶性循环，不可控制时即表现为腹腔间隔室综合征（ACS）。设法打断此恶性循环进而改善ACS对降低SAP患者的死亡率意义重大。我们前期发现间充质干细胞（MSCs）和IL-27均可使巨噬细胞由M1促炎型向M2抗炎型极化，两者可能存在协同抗炎活性，故提出假设：“SAP小鼠腹腔内输注IL-27基因修饰的MSCs，减轻腹腔炎症，改善肠衰竭，打断此恶性循环，改善ACS”。首先，研究IL-27和MSCs对M2极化的作用及机制，证明两者对抑炎的协同作用；再者，通过腹腔输注IL-27基因修饰的MSCs，证实其能打断此恶性循环；最后，在IL-27R-/-细胞和动物模型上证实IL-27炎症负调节的分子机制。本研究旨在证明以MSCs为载体且持续释放IL-27入腹腔，能阻断SAP腹腔炎症引发的恶性循环。为SAP并发ACS的防治提供了一个全新的治疗策略。

重症急性胰腺炎是由胰酶酶原激活引起的炎症性疾病，作为一种死亡率极高的消化道疾病，其病情进展严重时会引起全身炎症反应综合征，进而更一步推进腹腔间隔室综合征的发生，从而导致大部分病患的死亡。重症急性胰腺炎患者发生腹腔间隔室综合征的主要原因是：胰腺局部炎症导致的腹膜后水肿、腹水、炎性渗出和肠衰竭。而肠衰竭发生后又进一步加剧腹腔局部炎症和外周炎症，由此形成一个腹腔炎症/肠衰竭/外周炎症三者的恶性循环。只有打断此恶性循环，才能有效治疗腹腔间隔室综合征，从而切断重症急性胰腺炎的恶性进程，最终达到治愈重症急性胰腺炎的目的。在炎症反应进程中，巨噬细胞是引发肠衰竭的始动因素，所以如何采取有效措施抑制巨噬细胞的激活从而直接抑制重症急性胰腺炎时腹腔局部的炎症，最大限度的阻断腹腔炎症/肠衰竭/外周炎症三者的恶性循环变得尤为重要。经典激活的巨噬细胞（M1）具有促炎作用，而非经典激活的巨噬细胞（M2）具有抑炎作用。同时我们也发现 IL-27 能使巨噬细胞由M1型向M2型极化，抑制炎症及减少炎症因子的释放。故本课题主要研究IL-27协巨噬细胞，致使巨噬细胞由M1型向M2型极化，抑制炎症及减少炎症因子的释放，减轻重症急性胰腺炎腹腔炎症，改善肠衰竭，负调控 SIRS，从而达到防治腹腔间隔室综合征的目的。本课题研究得出：重症急性胰腺炎具有明显的腹腔脏器损伤表现（如：肠、胰腺、肾脏等）并在炎症进程中影响体内糖酵解代谢，而IL-27具有抗炎性，能抑制巨噬细胞活化，抑制促炎细胞因子产生及抑制促炎细胞因子受体的表达与信号传导。通过过表达IL-27巨噬细胞能使巨噬细胞由M1型向M2型极化，改善糖代谢，促进有氧氧化，抑制炎症及减少炎症因子的释放，并可能通过NF-κB与PI3K/Akt/mTOR信号通路减轻重症急性胰腺炎腹腔炎症，改善肠衰竭，负调控 SIRS，从而达到防治腹腔间隔室综合征，提高重症急性胰腺炎病患生存率的目的，进而减轻社会负担，提高重症急性胰腺炎病患生存质量。

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