纳米材料对肾脏足细胞功能及发育的影响及其机制研究

With the application of nanotechnology in recent years, clinical medicine and our daily lives have changed dramatically. The potential hazards of nano products on the human health have also attracted much attention. Results of our previous studies found that some nanomaterials had an impact on rat nervous system and hippocampal neurons, suggesting the potential neurotoxicity. There are some of the common developmental and biological processes between kidney podocytes and neurons. Podocytes/podocytes channel protein (TRPC6) is extraordinarily sensitive to oxidative stress. And we know that podocyte differentiation and the formation are the basis of glomerular formation. There were some reports on the renal toxicity induced by nanomaterials. Therefore, this study will focus on the membrane channel protein of podocytes (TRPC6 and of BKCa) as the starting point, and will investigate effects of some common nanomaterials on kidney function and development. In vivo and in vitro experiments will be used in this study to investigate the effect and the mechanism of common metal nanomaterials on kidney function and development. This project will combine the patch clamp technique and the advantages of our lab in the neurotoxicological research of nanomaterials in recent years. We will further investigate about kidney podocyte membrane protein expression and positioning during different development stages, effects and mechanisms of microRNA and its possible target gene, which plays a key role during mature stages of podocytes. Results of this study will accumulate information for security and biomedical applications of nanomaterials in clinical medicine and other related fields, which will be conducive to promoting the application and safety researches on nanomaterials.

近年来随着纳米技术的应用，临床医疗和日常生活发生了极大改变，纳米材料生物安全性评价已成为迫在眉睫的问题。本课题组前期研究发现，一些纳米材料对大鼠神经系统及海马神经元产生影响。基于足细胞与神经元有某些共同的发育及生物学过程，足细胞通道蛋白对氧化应激异常敏感，而纳米材料可以通过氧化应激引起细胞损伤，但其机制尚不明确。本研究以足细胞通道蛋白(TRPC6和BKCa)为切入点，以研究纳米材料对肾脏发育的影响为核心, 通过在体和离体实验研究常用金属纳米材料对肾脏功能和发育的影响及其机制。本项目的实施综合了我们在膜片钳技术和纳米材料神经毒理研究方面的优势，将进一步了解足细胞膜蛋白在发育过程中的表达、定位及其纳米材料对其的影响、在足细胞成熟中起关键作用的小分子RNA及其可能的靶基因的作用及其机制。研究结果将为纳米材料在医学等相关领域的广泛、安全使用积累资料，有利于推动我国纳米材料的应用及其安全性的研究。

课题研究了高糖对足细胞核因子-κB (NF-B)信号通路和自噬过程的作用。提出自噬体的积累是自噬通量增强的结果，证实了在足细胞上高糖诱导的细胞凋亡，细胞自噬和NF-κB信号间的关系；研究了氧化应激对大电导钙激活钾通道（BKCa）的影响，发现血管紧张素II抑制BKCa通道的电流幅值并降低I–V斜率曲线。血管紧张素II也使BKCa通道的激活曲线左移。这些结果为慢性肾小球疾病的治疗提供了理论基础。课题组还研究了小鼠出生后发育过程中肾皮质大电导钙激活钾通道的表达变化。研究通过确定BKCa的表达部位及其定量，阐明了BKCa通道在发育中的作用。结果提示,BKCa通道在出生后的肾皮质起重要作用。研究足细胞TRPC6通道相关的F肌动蛋白的表达和功能在足细胞分化中的变化，发现TPRC6是裂孔隔膜的一个必须的组成部分，是肾小球的发育所必须的。以分化和未分化的足细胞为研究对象，综合运用了miRNA微阵列芯片和mRNA微阵列芯片技术检测了足细胞分化过程中miRNA和mRNA表达特点，首次对足细胞分化过程中miRNA和mRNA进行了详细的整合分析，发现的分子调控模式为进一步了解足细胞分化过程的相关分子机制提供了新的研究是视角。. 通过检测纳米铜对肾小球系膜细胞（MCs）的影响提出纳米铜可降低细胞活力并显著增加凋亡细胞数。研究结果提示氧化应激在纳米铜对MCs的毒性中起着重要的作用，纳米铜诱导的肾小球系膜细胞凋亡增加了氧化应激反应，这可能是纳米铜引起肾毒性的主要机制。我们也研究了纳米氧化锌 (ZnO NPs)对肾小球足细胞和在体大鼠的肾脏毒性作用。发现纳米氧化锌降低了肾皮质中过氧化氢酶和SOD的活性。研究结果提出ZnO NPs 对肾小球足细胞和 Wistar 大鼠的肾脏的毒性作用可能与氧化应激有关。自噬参与受损的细胞器和蛋白质降解，是维持细胞内稳态的细胞信号通路，其在足细胞中也起主要作用，研究结果提出TiO2通过激活AMPK诱导细胞自噬可以抑制mTOR，这种自噬可以保护细胞增殖中的氧化应激损伤。研究结果提出改变自噬水平有可能成为新的治疗策略，缓解纳米 TiO2 引起的足细胞损伤。

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