盐酸小檗碱调节CPT-1α组蛋白乙酰化修饰与其降低肝脏脂肪量的机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号:
    81100602
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0707.糖稳态失衡与靶器官胰岛素抵抗
  • 结题年份:
    2014
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏的表现,且能独立预测2型糖尿病的发生。本课题组已证明盐酸小檗碱(BBR)通过上调肝脏肉碱棕榈酰转移酶-1α(CPT-1α)基因的表达降低肝脏脂肪含量,但上调其表达的机制不明。为证明BBR可能通过调节CPT-1α启动子组蛋白乙酰化使其表达上调,拟用高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝模型,观察BBR是否影响CPT-1α 启动子组蛋白乙酰化、mRNA水平及活性,并检测组蛋白去乙酰化酶(HDAC)表达;为进一步探讨BBR影响CPT-1α启动子组蛋白乙酰化修饰的机制,在脂肪变性肝细胞模型,以曲古抑菌素抑制HDACs活性和siRNA干扰HDAC1表达,观察BBR上调CPT-1α表达是否受到影响,证明BBR通过影响HDAC活性和/或表达改变CPT-1α启动子组蛋白乙酰化修饰,引起CPT-1α表达上调从而减少肝脏脂肪含量,这为BBR治疗非酒精性脂肪肝从而延缓糖尿病发生提供充分的依据。

结项摘要

生活方式的改变导致非酒精性脂肪肝及2型糖尿病发病越来越高。非酒精性脂肪肝的发生与高热量饮食、运动减少等饮食密切相关。肝脏脂肪的来源包括脂肪酸合成增加、脂肪组织分解产生FFA增加、脂肪酸氧化减少及脂肪从肝脏转运减少。那么饮食等因素如何导致这些基因的改变从而促进脂肪肝的发生? 多项研究表明表观遗传学-组蛋白的修饰在其中起着一定的作用。既往我们的研究表明盐酸小檗碱(BBR)能减轻脂肪肝,并且影响肝脏CPT1a基因的表达,其中的机制不明确。本研究即从组蛋白乙酰化修饰方面来探索脂肪肝的发病机制及BBR改善脂肪肝的机制。本研究的主要内容:1)在高脂饮食饲养建立的大鼠脂肪肝模型,研究盐酸小檗碱(Berberine,BBR)是否通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性或HDAC1 表达、促进包绕CPT-1α 启动子区域的组蛋白赖氨酸残基乙酰化来上调CPT-1α 表达,从而减少肝脏脂肪沉积。2)在高游离脂肪酸棕榈酸(Palmitic acid, PA)诱导的肝细胞(BRL 细胞)脂肪变性模型上,以曲古抑菌素A(Trichostation A, TSA)抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性及siRNA 干扰抑制HDAC1 的表达,观察盐酸小檗碱(Berberine,BBR)上调CPT-1α 表达是否受到影响,以探索BBR 是否通过影响HDACs 的活性或HDAC1 表达来调节CPT-1α 启动子区域组蛋白乙酰化程度,上调CPT-1α mRNA 的表达从而减少肝细胞内脂肪含量。本研究发现在给予高脂饮食饲养脂肪肝大鼠,BBR减轻肝脏脂肪含量。进一步研究表明脂肪肝大鼠肝脏脂肪酸β氧化限速酶CPT-1a表达下降, BBR能够上调CPT-1a 表达,促进脂肪酸氧化,从而减少肝脏脂肪含量。深入研究表明组蛋白H3,H4乙酰化程度的改变与CPT-1a基因表达有关。其中去乙酰化酶HDAC2 在其中起着一定的作用。细胞模型上,建立PA诱导脂肪变性肝细胞模型,给予TSA及SAHA 抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,CPT-1a时间依赖性表达增加。综合上述结果,提示组蛋白乙酰化修饰与脂肪肝发病有关,给予BBR能够减轻脂肪肝,与CPT1a的组蛋白乙酰化修饰有关。这发现为BBR治疗脂肪肝提供新的依据。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Rapid quantification of DNA methylation by measuring relative peak heights in direct bisulfite-PCR sequencing traces
通过测量直接亚硫酸氢盐 PCR 测序迹线中的相对峰高来快速定量 DNA 甲基化
  • DOI:
    10.1038/labinvest.2009.132
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
    Laboratory Investigation
  • 影响因子:
    5
  • 作者:
    Jiang; Minghong;Zhang; Yuhao;Fei; Jing;Chang; Xinxia;Fan; Weiwei;Qian; Xueqing;Zhang; Tianbao;Lu; Daru
  • 通讯作者:
    Daru
Renal function-dependent association of serum uric acid with metabolic syndrome and hepatic fat content in a middle-aged and elderly Chinese population
中国中老年人群血清尿酸与代谢综合征和肝脏脂肪含量的肾功能依赖性相关性
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Lin; Huan-Dong;Li; Xiao-Ming;Yan; Hong-Mei;Bian; Hua;Chang; Xin-Xia;He; Wan-Yuan;Jeekel; Johannes;Hofman; Albert;Gao; Xin
  • 通讯作者:
    Xin
Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats
小檗碱降低MTTP启动子甲基化,减轻高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
    The Journal of Lipid Research
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Chang; XinXia;Yan; HongMei;Fei; Jing;Jiang; MingHong;Zhu; HongGuang;Lu; DaRu;Gao; Xin
  • 通讯作者:
    Xin
精氨酸刺激试验中不同时间点胰岛素/血糖增值对2型糖尿病患者胰岛beta细胞功能的评价作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    复旦学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王军;常薪霞;张林杉;夏明锋;颜红梅;卞华;高键;高鑫
  • 通讯作者:
    高鑫
The effects of berberine on hyperhomocysteinemia and hyperlipidemia in rats fed with a long-term high-fat diet
小檗碱对长期高脂饮食大鼠高同型半胱氨酸血症和高脂血症的影响
  • DOI:
    10.3390/s16040492
  • 发表时间:
    2016-04-08
  • 期刊:
    Lipids in Health and Disease
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Alblalaihid K;Kinnell P;Lawes S;Desgaches D;Leach R
  • 通讯作者:
    Leach R

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其他文献

国产新型电生理刺激反馈仪DS21在无创筛查糖尿病中的初步应用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    中国临床医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    卞华;朱小鹏;颜红梅;常薪霞;夏明锋;高鑫
  • 通讯作者:
    高鑫
中老年2型糖尿病病人中非酒精性脂肪性肝病与高血压的关系
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    实用老年医学
  • 影响因子:
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  • 作者:
    朱小鹏;张林杉;颜红梅;常薪霞;夏明锋;王柳;卞华;高鑫
  • 通讯作者:
    高鑫
精氨酸刺激试验评估胰岛B细胞1相分泌功能的价值及对2型糖尿病治疗的指导作用
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  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    中国临床医学
  • 影响因子:
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  • 作者:
    朱小鹏;颜红梅;常薪霞;夏明峰;王柳;卞华;高鑫
  • 通讯作者:
    高鑫

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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