GPRC6a/RFX6基因区域SNPs在前列腺癌发生发展中的生物机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81460388
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    46.0万
  • 负责人：
    蒋永华
  • 依托单位：
    广西医科大学
  • 学科分类：
    H1804.肿瘤遗传与进化
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

More than 60 independent susceptibility loci have been identified by genome-wide association studies (GWAS). However, the mechanistic roles of these SNPs remain poorly defined. In previously research we observe a significant association between the risk-associated T allele at rs339331(GPRC6a/RFX6) and increased RFX6 and GPRC6a mRNA levels in human prostate tumors, because osteocalcin are one of agonists of GPRC6a, then we found that osteocalcin did play a role in proliferation, migration and invasion of PCa. In order to assess the effects of genetic variations on GPRC6a, this project is proposed to apply Chip，3C, NOMe-Seq , hMedip/ Medip technology on PCa cells or PCa tissue . The roles of genetic variations in the development of PCa will be revealed through the analysis of transcription binding，chromosome comformation,nucleosome positioning and epigenetic modification. Clarifying the function of the GPRC6a variants and their link to ostocalcin regulation will allow a deeper understanding of the mechanisms underlying human cancer development.
前列腺癌有多个SNP变异被GWAS研究报道，然而对于它们的生物机制却十分缺乏了解。我们前期研究发现，当rs339331（GPRC6a/RFX6）碱基为"T"时，GPRC6a及RFX6的表达明显较为"A"时增高。骨钙素是GPRC6a的激动剂之一，病例分析发现骨钙素与前列腺癌的发展转移存在剂量效应。据此我们假设，GPRC6a/RFX6基因区域SNPs可能影响GPRC6a等基因的功能，从而影响前列腺癌的发生发展，且可能参与骨钙素-leydig细胞-雄激素-前列腺癌调控。我们拟通过Chip，3C，NOMe-Seq, hMedip/Medip等技术对该区域DNA立体构象、转录因子结合能力、核小体定位及表观遗传学修饰等进行检测，探索此区域SNP的功能，然后进行体外（细胞）及体内（基因打靶小鼠）功能验证，最终阐明GPRC6a/RFX6基因区域SNPs在前列腺癌发生发展中的生物机制。

结项摘要

GPRC6a基因第二外显子的错义突变单核苷酸多态位点（single mucleotide polymorphisms, SNP）rs2274911（Pro91Ser ，G>A）与前列腺癌的发生发展相关。GPRC6a是骨钙素、雄激素等激素的配体，参与多项细胞生命活动，然而我们对于其Pro91Ser SNP位点的功能研究非常欠缺。本研究通过防城港地区男性队列（Fangchenggang Area Male Health and Examination Survey，FAMHES）数据，探索GPRC6a Pro91Ser位点与血清性激素、胰岛素等生化指标的相关性，并且通过体外细胞实验进一步探索GPRC6a Pro91Ser位点参与细胞信号通路的机制。研究结果提示，GPRC6a Pro91Ser等位基因GG/GA/AA的分布，影响血清E2及PSA水平，随着rs2274911 SNP位点A等位基因的频率增加，血清E2、PSA水平增加。在非肥胖人群中，rs2274911的A等位基因频率，对E2的血清水平有显著的相关性。细胞体外实验提示，过表达突变型GPRC6a Pro91Ser 的293T细胞，生长速度、迁徙能力显著较过表达GPRC6a 野生型（WT，wild type）的 293T细胞增强，其促进细胞增殖和侵袭可能是通过AKT磷酸化细胞信号通路进行。GPRC6a Pro91Ser对于前列腺癌PC-3细胞的侵袭增殖能力的影响实验正在进行中。结论：GPRC6a Pro91Ser位点等位基因GG/GA/AA的分布，影响男性人群血清E2及PSA水平。GPRC6a Pro91Ser突变，促进了细胞增殖侵袭能力的增加。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Association between the APEX1 Asp148Glu polymorphism and prostate cancer, especially among Asians: a new evidence-based analysis.
APEX1 Asp148Glu 多态性与前列腺癌（尤其是亚洲人）之间的关联：一项新的循证分析
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.9693
  • 发表时间：
    2016-08-09
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen Y;Li J;Mo Z
  • 通讯作者：
    Mo Z
Cross-sectional and longitudinal associations between serum testosterone concentrations and hypertension: Results from the Fangchenggang Area Male Health and Examination Survey in China.
血清睾酮浓度与高血压之间的横断面和纵向关联：中国防城港地区男性健康与检查调查的结果。
  • DOI：
    10.1016/j.cca.2018.08.027
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Clinica Chimica Acta
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Jiang Yonghua;Ye Juan;Zhao Mukun;Tan Aihua;Zhang Haiying;Gao Yong;Lu Zheng;Wu Chunlei;Hu Yanling;Wang Qiuyan;Yang Xiaobo;Mo Zengnan
  • 通讯作者：
    Mo Zengnan
High maternal osteocalcin levels during pregnancy is associated with low birth weight infants: A nested case-control study in China.
怀孕期间母体骨钙素水平高与婴儿出生体重低有关：中国的一项巢式病例对照研究。
  • DOI：
    10.1016/j.bone.2018.07.009
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Bone
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Wei Luyun;Cao Dehao;Zhu Xiujuan;Long Yu;Liu Chaoqun;Huang Shengzhu;Tian Jiarong;Hou Qingzhi;Huang Yaling;Ye Juan;Luo Bangzhu;Luo Ying;Liang Chunmei;Li Mujun;Yang Xiaobo;Mo Zengnan;Xu Jianfeng
  • 通讯作者：
    Xu Jianfeng
Multi-factors including Inflammatory/Immune, Hormones, Tumor-related Proteins and Nutrition associated with Chronic Prostatitis NIH IIIa+b and IV based on FAMHES project.
基于 FAMHES 项目的与慢性前列腺炎相关的炎症/免疫、激素、肿瘤相关蛋白和营养等多因素 NIH IIIa plus b 和 IV
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-09751-8
  • 发表时间：
    2017-08-22
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Chen Y;Li J;Hu Y;Zhang H;Yang X;Jiang Y;Yao Z;Chen Y;Gao Y;Tan A;Liao M;Lu Z;Wu C;Xian X;Wei S;Zhang Z;Chen W;Wei GH;Wang Q;Mo Z
  • 通讯作者：
    Mo Z
Low Serum Sex Hormone-Binding Globulin Associated with Insulin Resistance in Men with Nonalcoholic Fatty Liver Disease
低血清性激素结合球蛋白与非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗相关。
  • DOI：
    10.1055/s-0043-102690
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Hormone and Metabolic Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Ye Juan;Yao Ziting;Tan Aihua;Gao Yong;Chen Yingchun;Lin Xinggu;He Rongquan;Tang Ruiqiang;Hu Yanling;Zhang Haiying;Yang Xiaobo;Wang Qiuyan;Jiang Yonghua;Mo Zengnan
  • 通讯作者：
    Mo Zengnan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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