Src/Stat3信号通路在肾细胞癌中的作用机制及其靶向治疗研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81402097
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Advanced renal-cell carcinoma (RCC) is considered a cancer with significant mortality and poor prognosis after tumor resection. Though antiangiogenesis targeting agents provide new options for therapy and have improved prognosis, around 20% patients are inherently resistant to these approaches and nearly all patients acquire resistance within 6~12 months. Evidence shows that dasatinib, an inhibitor of Src tyrosine kinase, strongly reduced viability of cultured kidney tumor cells, suggesting the potential role of Src in promoting tumor growth and metastasis. However, it’s far from clear about the mechanism of Src mediated tumor progression. Our preliminary experiments detected high protein levels of Src, Stat3, and the acetyltransferase CBP expressed in cancerous tissues of RCC patients. Moreover, Src is likely to dissociated from plasma cell membrane into cytoplasm and nucleus in CBP wide type other than knock out cells after EGF stimulation, indicating that CBP mediated acetylation may regulate Src intracellular distribution and the following Src/Stat3 pathway catalyzation. Therefore, this study aims to investigate the role of Src activation in RCC regulation. First, we plan to evaluate Src/Stat3 pathway activation, Stat3 related transcriptional factors expression and its tumorigenicity in RCC. Second, the relationship between Src acetylation and Src/Stat3 signal pathway activation will be studied. Third, the mechanism of Src intracellular distribution regulated by Src acetylation will also be explored. In addition, potential lysine sites with acetylation catalyzed by CBP will be tested and confirmed. In summary, this study will elucidate the role of acetylation of specific lysine sites in regulating Src intracellular distribution and Src/Stat3 pathway activation in RCC. It provides a novel rationale of targeting Src and its post-translational modification for the molecular biological therapy of kidney cancer.
晚期肾癌致死率高,单纯手术切除预后差,虽然抗血管生成类靶向药物对晚期肾癌患者有一定疗效,但部分患者对现有药物不敏感,且几乎全部治疗有效者在6~12月内发生疾病进展或复发。研究表明:Src蛋白激酶抑制剂dasatinib具有显著的抗肿瘤细胞生长效果,提示Src与肾癌发生发展的密切联系,但其具体作用机制尚未知晓。我们的初步研究发现:晚期肾癌组织中高表达Src 、Stat3及乙酰化酶CBP等;在CBP野生型细胞中,EGF刺激后的Src从细胞膜上掉离至细胞浆及细胞核,提示Src可能通过CBP介导的乙酰化修饰作用改变其细胞内定位,从而激活Src/Stat3信号通路,并最终促进肾癌的生成及进展。本项目中,我们将系统分析乙酰化修饰对Src细胞内分布、Src/Stat3信号通路激活以及对肾癌生物学行为的调控作用,并通过体内外实验确定Src乙酰化修饰的具体位点,从而为晚期肾癌的分子生物学治疗提供新靶点。

结项摘要

项目成果

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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张哲
  • 通讯作者:
    张哲
火灾下轴向约束波纹腹板梁悬链线效应分析
  • DOI:
    10.13969/j.cnki.cn31-1893.2015.05.009
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    建筑钢结构进展
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张哲;刘昌斌;王培军
  • 通讯作者:
    王培军
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  • DOI:
    10.15940/j.cnki.0001-5245.2020.04.009
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  • 影响因子:
    --
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  • 作者:
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    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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其他文献

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张哲的其他基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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