卵巢癌细胞N-乙酰基半乳糖胺转移酶10表达招募活化肿瘤相关巨噬细胞促进卵巢癌细胞抵抗失巢凋亡参与腹膜转移的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81773090
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    刘海鸥
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Peritoneal metastasis, as a major metastasis mechanism, predicts a miserable outcome, and anoikis resistance plays an important role in it. Our previous studies identified that PAK1 signaling pathway participates in anoikis resistance, CXCL12/CXCR4 signaling pathway involves in tumor associated macrophages (TAM) recruiting and N-acetylgalactosaminyltransferase family member 10 and 4 (GALNT10 and 4) play an essential role in the development of cancer. Further studies identified that GALNT10 expression is associated with miserable outcomes and peritoneal metastasis, and promotes the TAM infiltration and secretion of interleukin 6 in ovarian cancer. Based on the previous studies, we further identify the molecular mechanisms and functional activities of GALNT10 overexpression that recruites TAM and promotes anoikis resistance of cancer cells in ovarian cancer, and lay a foundation for the construct of molecular regulation and interference model to innovate a novel targeted therapy for ovarian cancer.
作为卵巢癌转移的主要途径，腹膜转移是患者预后不良的重要因素，失巢凋亡抵抗在其中发挥关键作用。项目申请人前期研究发现PAK1信号活化介导的失巢凋亡抵抗（Gastroenterolgy 2012）、参与肿瘤相关巨噬细胞招募活化的CXCL12/CXCR4信号（Nat Commun 2015）以及N-乙酰基半乳糖胺转移酶家族成员GALNT10（J Biol Chem 2015）和GALNT4（J Biol Chem 2017）在肿瘤发生发展中的关键作用。进一步研究发现卵巢癌患者肿瘤组织GALNT10高表达与患者术后生存期短和腹膜转移显著相关，其表达明显促进肿瘤相关巨噬细胞浸润并活化分泌IL-6。本申请项目拟在前期发现基础上，分析卵巢癌细胞GALNT10表达招募活化肿瘤相关巨噬细胞促进卵巢癌细胞抵抗失巢凋亡的分子机制及其参与腹膜转移的功能意义，建立相关分子调控和干预模型为开发针对性治疗药物奠定基础。

结项摘要

在本项目资助下，项目负责人围绕卵巢癌免疫逃逸和治疗抵抗展开研究工作，在肿瘤免疫微环境和靶向治疗诱导衰老方面取得了系列研究成果，以通讯作者在Cancer Immunology Immunotherapy, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Journal Gynecol Oncol等肿瘤学和妇产科学国际权威期刊发表7篇SCI 论文。我们发现卵巢高级别浆液性腺癌组织中GALNT10高表达患者预后不良，其肿瘤呈现免疫抑制微环境，其中发挥抗肿瘤效应的CD3 T细胞和NK细胞数量减少，发挥促进免疫逃逸的Treg细胞和M2巨噬细胞数量增加（Cancer Imnmuology Immunotherapy, 2020），该研究首次确认GALNT10与肿瘤免疫抑制微环境相关。PARP抑制剂奥拉帕尼靶向BRAC1/2突变卵巢癌患者，但获得性耐药影响了奥拉帕尼的疗效，研究发现奥拉帕尼小剂量长时间处理诱导卵巢癌细胞衰老相关表型，奥拉帕尼通过P53和P16依赖的方式诱导衰老相关表型（Journal of Gynecologic Oncology, 2019），而PPAR-γ抑制剂罗格列酮能逆转奥拉帕尼诱导的衰老相关表型，促进卵巢癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长，同时罗格列酮联合奥拉帕尼抑制p53磷酸化和下调p21和p18蛋白水平（Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2020），该研究为卵巢癌患者PARP靶向治疗提供了新的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Elevated GALNT10 expression identifies immunosuppressive microenvironment and dismal prognosis of patients with high grade serous ovarian cancer.
GALNT10 表达升高表明免疫抑制微环境和高级别浆液性卵巢癌患者的预后不良。
  • DOI：
    10.1007/s00262-019-02454-1
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cancer Immunology, Immunotherapy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Guodong;Lu Jiaqi;Yang Moran;Wang Yiying;Liu Haiou;Xu Congjian
  • 通讯作者：
    Xu Congjian
Estrogen degrades Scribble in endometrial epithelial cells through E3 ubiquitin ligase HECW1 in the development of diffuse adenomyosis.
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  • DOI：
    10.1093/biolre/ioz194
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biology of Reproduction
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Jin Zhixing;Liu Haiou;Xu Congjian
  • 通讯作者：
    Xu Congjian
Rosiglitazone ameliorates senescence and promotes apoptosis in ovarian cancer induced by olaparib
罗格列酮改善奥拉帕尼诱导的卵巢癌衰老并促进细胞凋亡
  • DOI：
    10.1007/s00280-019-04025-8
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cancer Chemotherapy and Pharmacology
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    wang zehua;Gao jianwen;Ohno Yuko;Liu Haiou;Xu Congjian
  • 通讯作者：
    Xu Congjian
P21-Activated Kinase 1 Overactivates in Eutopic Endometrium of Adenomyosis.
P21 激活激酶 1 在子宫腺肌病的在位子宫内膜中过度激活。
  • DOI：
    10.1177/1933719118812737
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Reproductive Sciences
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Zuo Weiwen;Wu Xiaoyi;Liu Haiou;Xu Congjian
  • 通讯作者：
    Xu Congjian
Cervical microbiome is altered in cervical intraepithelial neoplasia after loop electrosurgical excision procedure in china.
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  • DOI：
    10.1038/s41598-018-23389-0
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Scientific Reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang Hongwei;Lu Jiaqi;Lu Yingying;Cai Qingqing;Liu Haiou;Xu Congjian
  • 通讯作者：
    Xu Congjian

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    张亚明;唐朝生;刘海鸥
  • 通讯作者：
    刘海鸥

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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