调节性B细胞在牙龈间充质干细胞诱导胰岛移植耐受中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81401324
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    陈茂根
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Islet transplantation has become an effective method for the treatment of diabetes, but long-term graft survival is only about 10%. How to induce long-term tolerance to islet grafts are still a big problem. Our previous report showed that mesenchymal stem cells derived from gingiva (GMSC) was isolated with strong immunosuppressive function, which induced self immune tolerance in a auimmune arthritis mouse modle. We further found that GMSC increased the number of regulate B cells in spleen of mouse islet transplantation model. However, the involvement of Breg in transplantation immunotolerance induced by GMSC remains to be confirmed. To further investigate the function and mechanism of GMSC on Breg upregulation, we intends to observe the tolerance induction role of GMSC in a allogeneic islet transplantation model of mice. Breg cells were examined by FACS after treaed with GMSC. In other experiments, GMSC were transfected with TGF-β siRNA, the quantity and function of Breg was checked, while B cell tolerance related gene TCL1a were observed on Breg cells using PCR technology; And by blocking TGF-β related signaling pathways by ALK5i in vitro, we cocultured GMSC with B cells and investigated the proliferation and apoptosis of Breg cells and TCL1a gene expression. This project will clarify the mechanism of Breg on the induction of transplant tolerance by GMSC, which will provide the theoretical basis for the GMSC application in clinical islet transplantation.
胰岛移植已成为治疗糖尿病的有效方法,但移植物长期存活仅10%左右.如何诱导胰岛移植物长期耐受仍是较大难题.我们前期研究表明牙龈间充质干细胞(GMSC) 具有较强免疫抑制功能,可诱导自身免疫耐受.进一步利用胰岛移植模型发现GMSC可增加受体脾脏调节性B细胞(Breg)细胞的数量.然而Breg在GMSC调控免疫耐受中的具体作用机制仍不清楚.本项目拟利用小鼠异体胰岛移植模型观察GMSC诱导胰岛移植耐受的作用,并通过siRNA阻断GMSC上的TGF-β信号,观察GMSC处理后Breg数量及功能的变化,检测耐受基因TCL1a在Breg中的表达;通过GMSC与B细胞体外共培养,ALK5i阻断TGF-β信号,观察Breg的增殖、凋亡及TCL1a基因表达,体内外探索GMSC影响Breg的分子机制.本项目将阐明Breg在GMSC诱导胰岛移植耐受中的作用及机制,为GMSC应用于临床诱导胰岛移植耐受提供理论依据

结项摘要

胰岛移植已成为治疗糖尿病的有效方法，但移植物长期存活仅10%左右。如何诱导胰岛移植物长期耐受仍是较大难题，其主要原因可能是长期使用抗排斥药物毒性作用、主要由B细胞介导的慢性排斥反应的发生。我们前期研究表明牙龈间充质干细胞(GMSC) 具有较强免疫抑制功能，抑制B细胞增殖，可诱导自身免疫耐受，但是GMSC诱导胰岛移植物免疫耐受仍是未知。本项目建立了BALB/c小鼠胰岛植入糖尿病C57BL/6小鼠肾包膜下的胰岛移植模型，利用GMSC处理观察受体血糖变化及病理改变，并探索Breg细胞在其中是否发挥作用，然后寻找GMSC调控Breg的作用机制。研究结果显示GMSC显著延长胰岛移植受体存活期（中位生存期分别是对照组16天，GMSC处理组42天），GMSC处理组中IL-10（对照组17.528±2.851，GMSC处理组68.881±4.616）产生显著增多，而IL-17（对照组14.1044.929，GMSC处理组1.479±1.115）、IL-21（对照组234.664±36.833，GMSC处理组148.415±28.256）产生明显下降。GMSC处理后外周B细胞亚群中，B细胞数量及比例变化不明显，而在脾及引流LN中CD19+Tim-1+ Breg细胞数量明显增加；通组织病理结果显示GMSC处理组在局部可见有胰岛细胞团存活，局部淋巴、单核细胞浸润明显减少。体外功能实验结果显示GMSC诱导的Breg细胞具有更好的抑制功能，T细胞增殖少于免疫排斥小鼠的Breg细胞处理组。GMSC细胞诱导的Breg可诱导转移性耐受及供体特异性耐受。体外细胞共培养实验结果表明GMSC促进CD19+Tim-1+ B细胞的增殖，对B细胞凋亡无影响，并可增加IL-10的分泌，阻断TGF-β信号可抑制GMSC的作用，说明GMSC可能通过TGF-β调控Breg细胞功能。而且，GMSC可提高Breg细胞中TCL1a的基因表达，阻断TGFβ1而不是TGFβ2可逆转GSMC的作用。总之， GMSC可通过调控Breg细胞诱导胰岛移植耐受，其作用机制与GMSC产生TGFβ1有关。项目的完成为促进胰岛移植物长期存活提供治疗选择，为进一步GMSC应用于临床诱导胰岛移植耐受提供理论依据，甚至为糖尿病患者治疗提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Donor Indocyanine Green Clearance Test Predicts Graft Quality and Early Graft Prognosis After Liver Transplantation
供体吲哚菁绿清除率测试可预测肝移植后的移植物质量和早期移植物预后
  • DOI：
    10.1007/s10620-017-4765-x
  • 发表时间：
    2017-11-01
  • 期刊：
    DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Tang, Yunhua;Han, Ming;He, Xiaoshun
  • 通讯作者：
    He, Xiaoshun
Dendritic cells that highly express SOCS1 induce T-cell hypo-responsiveness and prolong islet allograft survival
高表达 SOCS1 的树突状细胞会诱导 T 细胞反应低下，并延长同种异体胰岛移植物的存活时间。
  • DOI：
    10.1016/j.cellimm.2017.01.011
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    CELLULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Lu, Xinjun;Chen, Maogen;Ma, Yi
  • 通讯作者：
    Ma, Yi
Left branch of portal vein thrombosis in a liver transplant recipient with donation after cardiac death donor: A case report.
心脏死亡供体捐献后肝移植受者出现门静脉左支血栓：病例报告。
  • DOI：
    10.1097/md.0000000000005520
  • 发表时间：
    2016-12
  • 期刊：
    Medicine
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Chen M;Ju W;Lin X;Zhao Q;Wang D;He X
  • 通讯作者：
    He X
Advances in the role of follicular T helper cells in graft versus host disease
滤泡 T 辅助细胞在移植物抗宿主病中作用的进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Liver Research
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Maogen Chen;Xiaohong Lin;Julie Wang;Nancy Olsen;Song Guo Zheng
  • 通讯作者：
    Song Guo Zheng

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CT灌注成像评估心脏死亡捐献供肝质量的临床研究
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    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    杨磊;鞠卫强;孙灿辉;赵强;陈茂根;王东平;马毅;巫林伟;胡安斌;朱晓峰;王国栋;郭志勇;何晓顺
  • 通讯作者：
    何晓顺
Application of NR_073415.2 in detecting cytomegalovirus infections of organ transplant patients and kit
NR_073415.2在器官移植患者巨细胞病毒感染检测中的应用及试剂盒
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
  • 影响因子：
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  • 作者：
    何晓顺;郭志勇;杨安力;陈茂根;王东平;张传钊;胡安斌;高燕娜;周健;邰强
  • 通讯作者：
    邰强

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抗原特异性Treg通过IL-10调控巨噬细胞功能抑制心脏移植慢性排斥反应的机制研究
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    81770410
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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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